CYKLICKÝ ZESILOVAČ: STRUKTURA A FUNKCE - BIOLOGIE - 2025

Cyklický AMP nebo adenosin 3‘, 5'-monofosfát je cyklického nukleotidu, který funguje jako sekundární posel, a je součástí základních prvků biochemické intracelulární kontroly a komunikace v mnoha živých organismech.

Její existenci před téměř 70 lety prokázali Sutherland a Rall (1958), kteří popsali fenomén akumulace tohoto nukleotidu v jaterních buňkách v důsledku podávání epinefrinu (adrenalin).

Chemická struktura cyklického AMP (Zdroj: Wesalius přes Wikimedia Commons)

Od svého objevu je cyklický AMP spojen s savci působením mnoha hormonů, sekrecí endokrinní a exokrinní, s uvolňováním neurotransmiterů na synapse a neuromuskulárními křižovatkami, mezi mnoha dalšími funkcemi.

Jeho syntéza je katalyzována třemi rodinami proteinů asociovaných s plazmatickou membránou známou jako adenylcykláza nebo adenylátcykláza, schopná produkovat cyklickou sloučeninu z ATP a uvolňovat pyrofosfát do buňky.

Jeho degradace je na druhé straně zprostředkována enzymy rodiny fosfodiesteráz, což jsou rozpustné proteiny, které se nacházejí hlavně v cytosolu.

Tyto enzymy, a proto cyklický AMP, se vyskytují v extrémně rozmanitých organismech, stejně jednoduchých jako jednobuněčné řasy a mnoho dalších mikroorganismů (bakterie a další) a stejně složité jako mnohobuněčná zvířata se složitými signálními cestami.

Přestože je jeho přítomnost v rostlinách předmětem diskuse, existují určité důkazy, které naznačují, že některé druhy rostlin mají aktivitu adenylátcyklázy, ačkoli její funkce nebyla uspokojivě stanovena.

Struktura

Chemická struktura cyklického AMP byla objasněna rentgenovou krystalografií a studiem protonové nukleární magnetické rezonance.

Jedná se o cyklickou molekulu stabilní vůči teplu („tepelně stabilní“) a stabilnější vůči alkalické hydrolýze než její necyklický protějšek, AMP nebo adenosin monofosfát.

Podobně jako všechny fosfátové nukleotidy má cyklický AMP fosfátovou skupinu připojenou k kyslíku uhlíku v poloze 5 'molekuly ribózy, která je zase připojena k dusíkové bázi heterocyklického kruhu přes uhlík v poloze 1' a to odpovídá adeninu.

Fosfátová skupina ribózového cukru, na rozdíl od necyklických fosfátových nukleotidů, je fúzována v trans prostřednictvím fosfodiesterové vazby s kyslíky uhlíku v polohách 3 'a 5' ribózy (3 ', 5'- trans-fúzovaný fosfát).

Tato vazba omezuje pohyb furanového prstence, který tvoří ribózu, a uzavírá fosfátovou skupinu do „křeslové“ konformace.

Ve srovnání s necyklickými nukleotidy jsou cyklické AMP a další příbuzné nukleotidy menší a méně polární molekuly, což je důležitý faktor pro jejich diferenciaci proteiny, které na ně reagují.

Konformace glykosidické vazby, která se vyskytuje mezi ribózou a adeninovým kruhem, má určitou volnost rotace. To je také důležitý strukturální parametr pro jeho odlišení od jiných nukleotidů (nejen je to identita dusíkaté báze).

Funkce

Jako sekundární posel se cyklický AMP účastní aktivace mnoha signálních procesů (po jejich syntéze) nebo aktivace různých enzymů "downstream" v signální kaskádě, kterou je produkován.

Podílí se na jaterní glykogenolýze a na uvolňování inzulínu z pankreatu, na uvolňování amylázy ze slinných žláz a na působení estrogenu v děloze.

Má univerzální funkce v řízení genové exprese a v integraci více metabolických funkcí. Mnoho cytokinů používá k plnění svých funkcí jak vápníkový, tak cyklický AMP.

Mezi hormony, které ve svých signalizačních procesech používají cyklický AMP (buď zvýšením nebo snížením své intracelulární koncentrace), patří katecholaminy, glukagon, vazopresin, parathormony, prostaglandiny, inzulín, melatonin a adrenalin, mimo jiné.

Další z mnoha funkcí je inhibice růstu, diferenciace a proliferace T buněk u savců, pravděpodobně aktivací nebo indukcí represoru regulačních cytokinů těchto procesů v takových buňkách.

Cyklický AMP a adenylátové cyklázy, které jej produkují, jsou také spojeny s funkcí mnoha proteinových receptorů spojených s G proteinem, které jsou spojeny s různými signalizačními mechanismy a dalšími důležitými buněčnými procesy.

Při metabolismu glukózy

U savců hraje cyklická AMP roli v regulaci glykolytické a glukoneogenní dráhy prostřednictvím inhibice aktivity enzymu fosfhofruktokinázy 2 (PFK-2), která katalyzuje druhou reakci glykolýzy.

Tento mechanismus zahrnuje účast hormonu glukagonu na aktivaci jaterní adenylátcyklázy, což způsobuje značné zvýšení koncentrace cyklického AMP.

Tento cyklický AMP aktivuje proteinovou kinázu závislou na cAMP, která fosforyluje a inhibuje fosfofruktokinázovou aktivitu PFK-2, což je bifunkční enzym s fruktózovou bisfosfatázovou aktivitou.

Jak probíhá signalizační proces zahrnující cyklický AMP?

První posel (s proměnlivou chemickou povahou), který se dostane do specifické buňky, když externí stimul interaguje s enzymem adenylátcykláza v plazmatické membráně, což vyvolává produkci cyklického AMP.

Zvýšení koncentrace cyklického AMP působí mimo jiné v aktivaci dalších faktorů (obecně enzymatických), které mají další funkce v inhibici nebo aktivaci metabolických procesů nebo transkripci genu.

Kdo aktivuje cyklický AMP?

Jednou z hlavních funkcí spojených s touto regulační molekulou je aktivace fosforylázových nebo kinázových enzymů, které katalyzují přidání nebo odstranění fosforylových skupin k jiným proteinům a enzymům.

Normálně je excitace buňky doprovázena zvýšením koncentrace cyklického AMP, doprovázeným zvýšením transportu vápníku do buňky, který má funkce v aktivaci cyklických enzymů adenyl cyklázy produkujících AMP.

Syntéza a přenos zprávy i degradace cyklického AMP v buňkách jsou jemně regulované procesy, které se podílejí na udržování homeostázy těla.

Reference

1. Bopp, T., Becker, C., Klein, M., Klein-heßling, S., Palmetshofer, A., Serfl, E.,… Schmitt, E. (2007). Cyklický adenosin monofosfát je klíčovou součástí regulační suprese zprostředkované T lymfocyty. The Journal of Experimental Medicine, 204 (6), 1303–1310.
2. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehningerovy principy biochemie. Vydání Omega (5. vydání).
3. Newton, RP, a Smith, CJ (2004). Cyklické nukleotidy, 65, 2423 - 2437.
4. Rasmussen, H. (1970). Buněčná komunikace, iont vápenatý a cyklický adenosin monofosfát. Science, 170, 404-412.
5. Rasmussen, H., & Tenenhouse, A. (1968). Cyklický adenosin monofosfát, Ca ++ a membrány. Biochemistry, 59, 1364-1370.