AMINOGLYKOSIDY: KLASIFIKACE, ÚČINKY, INDIKACE, KONTRAINDIKACE - LÉK - 2025

Tyto aminoglykosidy jsou skupinou antibiotik mají stejné chemické a farmakologické vlastnosti. Mají baktericidní účinek proti aerobním gramnegativním bakteriím (bakterie, které barví světle růžovou a ne tmavě modrou nebo fialovou barvou Gram).

Prvním objeveným aminoglykosidem byl streptomycin v roce 1943. Později se tobramycin a gentamicin objevily jako účinná antibiotika proti gramnegativním látkám. Polosyntetické aminoglykosidy jako amikacin, netilmicin a dibekacin byly vyvinuty v 70. letech (1970).

Chemická struktura antibiotika Streptomycin (Zdroj: Edgar181 v angličtině Wikipedia přes Wikimedia Commons)

Většina členů této rodiny má ve své struktuře aminocyklol (cyklický alkohol s aminoskupinou R-NH2) spojený glykosidickou vazbou s jedním nebo více aminovými cukry, takže jsou ve skutečnosti aminoglykosidy-aminocykloly.

Tato antibiotika se neabsorbují orálně, takže se podávají parenterálně (intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně) nebo se používají lokálně. Jsou eliminovány glomerulární filtrací, aniž by byly předtím metabolizovány.

Všichni členové této rodiny vykazují určitý stupeň nefrotoxicity (toxiny ledvin) a / nebo ototoxicity (toxické pro ucho i vestibulární systém, mohou způsobit poruchy sluchu a rovnováhy).

Obvykle se používají v kombinaci s některými beta-laktamy (jiná skupina antibiotik) a jejich použití je obvykle omezeno na těžké infekce.

Tato antibiotika jsou kontraindikována u pacientů s alergickými reakcemi na tyto léky. Přestože přecházejí do mateřského mléka, protože nejsou absorbovány střevní (orální) cestou, považují se za vhodné podat matce, pokud je to nutné, během laktace.

Jeho použití během těhotenství je povoleno pouze v případech, kdy klinický přínos převažuje nad riziky (kategorie rizika D).

Mechanismus účinku

Všechny aminoglykosidy inhibují syntézu proteinů u citlivých bakterií. Ty ulpívají na 30S jednotce bakteriálních ribozomů a inhibují její funkci. Na rozdíl od většiny antimikrobiálních látek, které inhibují syntézu proteinů, které jsou bakteriostatické, jsou tato baktericidní.

„Bakteriostatický“ je odvozen od předpony „bakterie“, což znamená bakterie a „stáze“, což znamená, že řecký konec znamená statický, beze změny. V medicíně se bakteriostatická činidla používají ke snížení metabolismu bakterií a ke snížení jejich růstu a reprodukce.

Pokud je bakteriostatické činidlo odstraněno rozpuštěním, dříve inhibovaná bakterie se bude nadále vyvíjet. Baktericidní činidlo je takové, které je schopné ničit bakterie. Aminoglykosidy jsou baktericidní.

Baktericidní účinek aminoglykosidů závisí na koncentraci. Aminoglykosidy pronikají do periplazmatického prostoru aerobních gramnegativních bakterií vodními kanály zvanými aquaporiny.

Transport přes cytoplazmatickou membránu závisí na transportu elektronů a může být inhibován nebo blokován anaerobiózou (nepřítomnost kyslíku), vápníkem, hořčíkem, kyselým pH nebo hyperosmolaritou.

Jakmile jsou uvnitř buňky, aminoglykosidy se vážou k polysomům (více ribosomů překládajících stejnou mRNA) na 30S podjednotce. Naruší syntézu proteinů a způsobí selhání čtení a předčasné ukončení procesu translace mRNA.

To vytváří defektní proteiny, které, když jsou vloženy do buněčné membrány, mění její permeabilitu, což později usnadní následný vstup těchto antibiotik. Později jsou pozorovány úniky iontů, následují větší molekuly, dokud se před smrtí bakterií neztratí proteiny.

Klasifikace

Aminoglykosidy se dělí do dvou velkých skupin v závislosti na tom, zda mají aminocyklitol s aminoglykosidovou složkou nebo bez: aminoglykosidy s aminocyklitolem a aminocyklitol bez aminoglykosidu.

V první skupině, která obsahuje aminocyklol s aminoglykosidovou složkou, existují dvě podskupiny. Tyto podskupiny jsou tvořeny různými složkami aminocyklitolu: streptidinem a deoxystreptaminem.

Chemická struktura aminoglykosidového amikacinu (Zdroj: Brenton přes Wikimedia Commons)

Existuje tedy podskupina s aminocyclitol streptidinem a druhá s aminocyclitol deoxystreptaminem. Nejdůležitější aminoglykosidy v každé skupině jsou uvedeny níže.

Aminoglykosid s aminocyklitolem

Aminocyklol streptidin: streptomycin

Aminocyclitol deoxystreptamin: v této skupině jsou kanamycin, gentamicin a další rodiny.

Rodina kanamycinu:

- Kanamycin

- Amikacin

- Tobramycin

- Dibekacin

Gentamicinová rodina:

- Gentamicin

- Sisomycin

- Netilmycin

- Isepamycin

Ostatní:

- Neomycin

- Paromomycin

Aminocyklol bez aminoglykosidu: Spektinomycin

Chemická struktura aminoglykosidového neomycinu (Zdroj: Ayacop přes Wikimedia Commons)

Nepříznivé účinky

Všechny aminoglykosidy jsou potenciálně toxické pro renální systém, sluchový systém a vestibulární systém. Tyto toxické účinky mohou být reverzibilní nebo nevratné. Tyto nepříznivé sekundární důsledky ztěžují podávání a použití těchto antibiotik.

Pokud je nutné dodávat aminoglykosid po dlouhou dobu a při vysokých dávkách, je nutné sledovat sluchové, vestibulární a renální funkce, protože tato poškození jsou v počátečních stádiích vratná.

- Ototoxicita

Při podávání aminoglykosidů může dojít k dysfunkci jak sluchového systému, tak vestibulárního systému. Tato léčiva se hromadí a koncentrují se v perilymfě a endolymfě vnitřního ucha, zejména při použití vysokých dávek.

Difúze z těchto ušních tekutin zpět do plazmy je velmi pomalá a poločas aminoglykosidů v uchu je 5 až 6krát delší než v krevní plazmě. Ototoxicita je častější u pacientů, kteří mají trvale vysoké plazmatické koncentrace.

Při nízkých dávkách je pozorováno poškození senzorických buněk vestibulárního orgánu a kochley, které ovlivňují konce (stereocilii) vlasových buněk. Při vyšších dávkách je v těchto buňkách pozorováno bazální poškození až do generování destrukce senzorických buněk.

Při zničení senzorických buněk je účinek nevratný a následkem toho dochází k trvalým ztrátám sluchu. Vzhledem k tomu, že kochleární senzorické buňky jsou s věkem ztraceny, jsou starší pacienti s použitím těchto antibiotik náchylnější k ototoxicitě.

Léky, jako je furosemid nebo kyselina ethakrynová, zvyšují ototoxický účinek aminoglykosidů. Obě léky jsou smyčková diuretika (zvýšení výdeje moči) používaná k léčbě vysokého krevního tlaku a otoků.

Navzdory skutečnosti, že všechny aminoglykosidy mohou ovlivnit jak kochleární, tak vestibulární funkci, existuje zjevná preferenční toxicita.

Streptomycin a gentamicin tedy přednostně ovlivňují vestibulární systém, zatímco amikacin, kanamycin a neomycin primárně ovlivňují sluchové funkce a tobramycin ovlivňuje obě funkce stejně.

Příznaky kochleární ototoxicity

Jako první příznak ototoxicity se obvykle vyskytuje vysokofrekvenční tinnitus (syčení nebo bzučení, které není spojeno se zvukem přicházejícím z vnějšku). Pokud není léčba přerušena, poškození bude za několik dní trvalé.

Tinnitus může trvat až dva týdny a protože vnímání vysokofrekvenčních zvuků je nejprve ztraceno, pacient si není zpočátku vědom své ztráty sluchu. Pokud léčba pokračuje za těchto podmínek, ztráta sluchu postupuje k rozvoji řečových problémů.

Příznaky vestibulární ototoxicity

Zpočátku se objeví bolest hlavy střední intenzity. Poté se objeví problémy se zvracením, nevolností a posturální rovnováhou, které mohou přetrvávat jeden až dva týdny. Nejvýznamnějšími příznaky jsou vertigo ve svislé poloze, s obtížemi sedět nebo stát bez vizuálních podnětů.

Akutní příznaky náhle ustupují a jsou nahrazovány projevy chronické labyrinthitidy po dobu přibližně dvou měsíců. K postupné kompenzaci dochází a poté se objeví pouze příznaky při zavírání očí. Zotavení z této fáze vyžaduje 12 až 18 měsíců.

Většina z těchto pacientů zůstává s určitým stupněm trvalého zbytkového poškození. Protože neexistuje žádná specifická léčba vestibulárního poškození, je pozastavení aminoglykosidu při prvních klinických projevech jediným účinným opatřením k zabránění trvalým zraněním.

- Nefrotoxicita

Přibližně u 8 až 25% pacientů, kteří jsou léčeni aminoglykosidem po dobu několika dnů, se vyvine určité reverzibilní poškození ledvin. Tato toxicita je výsledkem hromadění, koncentrace a retence aminoglykosidů v buňkách renálního proximálního tubulu.

V důsledku toho se změní struktura a funkce proximálního tubulu. V moči se zpočátku objevují mírné proteinurie a hyalinové sádry. Po několika dnech se objeví snížení objemu glomerulární filtrace s mírným zvýšením hodnot kreatininu v plazmě.

Renální změny jsou často reverzibilní, protože proximální tubule má schopnost regenerace. Renální toxicita závisí na celkovém dodaném množství a závisí na použitém aminoglykosidu.

Neomycin je jedním z aminoglykosidů, který vykazuje větší renální toxicitu, protože je koncentrován v ledové kůře v mnohem větším množství než ostatní aminoglykosidy.

- Neurotoxicita a další toxické účinky

Byly popsány další méně časté toxické účinky, mezi něž patří neuromuskulární blokáda, která může u některých svalů způsobit respirační problémy a / nebo ochrnutí. Změny funkce zrakového nervu s výskytem skotomů, což jsou dočasné oblasti slepoty a periferní neuritida.

Odolnost vůči aminoglykosidům

Odolnost mikroorganismů vůči aminoglykosidům může být způsobena některou z následujících příčin: 1) Membrány bakterií jsou nepropustné pro tato antibiotika 2) ribozomy těchto bakterií mají nízkou afinitu k antibiotikům 3) bakterie syntetizují enzymy, které inaktivují aminoglykosid.

První dvě příčiny vysvětlují přirozenou odolnost vůči aminoglykosidům. Na druhé straně inaktivace enzymů vysvětluje získanou rezistenci, která byla klinicky popsána s použitím aminoglykosidů.

Geny pro syntézu těchto enzymů jsou přenášeny plasmidy. Plazmidy jsou kruhové struktury extrachromozomální DNA. Tyto plazmidy jsou v přírodě široce distribuovány, ale zejména v bakteriích v nemocničním prostředí.

Plazmidy kódují mnoho enzymů a tyto inaktivují aminoglykosidy. Protože enzymy, které inaktivují každý aminoglykosid, jsou odlišné, rezistence pro jeden nemusí nutně vést k rezistenci pro druhého.

I když to platí pro streptomycin a gentamicin, v případě rezistence na gentamicin (jako enzym, který jej způsobuje, je bifunkční), se však bude současně vyskytovat rezistence na tobramycin, amikacin, kanamycin a netilmicin.

Indikace

Ačkoli byly vyvinuty méně toxická antibiotika, použití aminoglykosidů je i nadále důležitým nástrojem v boji proti závažným infekcím způsobeným enterokoky nebo streptokoky.

Gentamicin, amikacin, tobramycin a netilmicin mají široké spektrum proti gramnegativním aerobním bakteriím. Kanamycin a streptomycin mají užší spektrum a neměly by se používat pro Pseudomonas aeruginosa nebo Serratia spp.

Gentamicin se používá společně s penicilinem nebo vankomycinem pro streptokoky a enterokoky. Tobramycin se používá pro Pseudomonas aeruginosa a některé druhy Proteus. Pro nozokomiální infekce (nemocniční infekce) se používají amikacin a netilmicin.

Ačkoli výše uvedené představuje nejčastější indikace pro aminoglykosidy, racionální použití těchto antibiotik by mělo být založeno na kultuře a antibiogramu dotčeného činidla.

Kontraindikace

Aminoglykosidy jsou kontraindikovány u pacientů s alergickými reakcemi na tato antibiotika. Neměly by se používat v případě nemocí způsobených rezistentními zárodky. Neměly by se používat během těhotenství, pokud existují méně toxické alternativy.

U pacientů s onemocněním ledvin a / nebo s poruchami sluchu existují relativní kontraindikace.

Reference

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Aminoglykosidy. EMC-Treaty of Medicine, 11 (1), 1-4.
2. Během-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Potřebujeme stále aminoglykosidy? Mezinárodní žurnál antimikrobiálních látek, 33 (3), 201-205.
3. Goodman a Gilman, A. (2001). Farmakologický základ terapeutik. Desáté vydání. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglykosidy: perspektivy mechanismu účinku a rezistence a strategie proti rezistenci. Antimikrobiální látky a chemoterapie, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Přehled lékařské farmakologie. Lange Medical Publications.
6. Palomino, J. a Pachon, J. (2003) Aminoglykosidy, infekční choroby a klinická mikrobiologie 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotika u starších dospělých. Deník zdravotnických věd v Portoriku, 23 (1).