BUŇKY NK: VLASTNOSTI, FUNKCE, TYPY, HODNOTY - BIOLOGIE

Tyto NK buňky (z anglického N atural K ILLER buněk), NK buněk nebo přírodní cytocidní buňky, jsou typem lymfocytů efektoru zapojen do odpovědí vrozeného imunitního systému, nebo nespecifické.

Tyto buňky byly objeveny před více než 40 lety a někteří autoři je popisují jako „granulované lymfocyty“, které se na rozdíl od T a B lymfocytů účastní vrozené imunitní odpovědi a nepodléhají genetickým změnám v jejich zárodečných liniích.

Fotografie lidské přirozené zabijácké buňky (Zdroj: NIAID prostřednictvím Wikimedia Commons)

Protože neexprimují společné markery pro další dvě třídy lymfocytů, byly NK buňky zpočátku nazývány „nulové buňky“. Další studie však ukázaly, že se jednalo o lymfocyty s velkými granulocyty.

Tyto buňky jsou schopné řídit různé typy nádorů a mikrobiální infekce omezením jejich šíření a poškození tkáně. Kromě toho mohou lyžovat různé typy buněk bez definované antigenní stimulace.

NK buňky jsou nesmírně důležité buňky v první linii obrany proti patogenům, což je skutečnost, která byla prokázána prostřednictvím studií, ve kterých mohou lidé s deficitem NK buněk během dětství trpět smrtelnými infekcemi.

vlastnosti

Funkce přirozené zabijácké buňky, vztah k nemoci a umístění v lidském těle. Zdroj: Národní institut alergických a infekčních nemocí (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK buňky se nacházejí v nižším poměru než kterákoli z ostatních dvou tříd lymfocytů (tvoří 2 až 10% cirkulujících lymfocytů) a jelikož patří do vrozeného obranného systému, předpokládá se, že byly mezi prvními zahrnutými buněčnými elementy. v ochraně mnohobuněčných organismů.

Stejně jako T lymfocyty a B lymfocyty jsou NK buňky součástí savčího hematopoetického systému a pocházejí z progenitorových hematopoetických buněk, které exprimují membránové markery CD34 +, které jsou také známé jako HPC buňky.

Zatímco je známo, že T lymfocyty zrají v brzlíku a B lymfocyty zrají v kostní dřeni, pokusy o stanovení úplné vývojové dráhy pro NK od prekurzorů HPC nebyly zcela úspěšné; oni jsou znáni jen být thymus-nezávislý.

NK buňky exprimují na svém membránovém povrchu adhezivní molekuly známé jako CD2, LFA-1, NCAM nebo CD56. Rovněž exprimují receptory s nízkou afinitou pro konstantní část (Fc) imunoglobulinu IgG, které se společně nazývají FcyRIIIA nebo CD16.

Cytosolické složky

Vnitřek přirozené cytocidní buňky je plný velkých cytosolických granulí, které jsou naplněny perforinem, granzymy a proteoglykany.

Perforiny jsou proteiny vytvářející póry, které „propichují“ plazmatickou membránu buněk napadených NK. Granzymy jsou naproti tomu serinové proteázy, které pronikají do buněk přes póry vytvořené perforiny a degradují intracelulární proteiny.

Kombinovaný účinek perforinů a granzymů má za následek zastavení produkce virových nebo bakteriálních proteinů a apoptózu nebo programovanou buněčnou smrt infikovaných buněk.

Funkce

Barevný skenovací elektronový mikrograf přírodní zabijácké buňky od lidského dárce. Zdroj: Národní institut alergických a infekčních nemocí (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Přirozené zabíječské buňky fungují při eliminaci „cílových“ nebo „cílových“ buněk přirozeně, tj. Spontánně a bez velké specificity, protože nevyžadují žádný typ antigenní aktivace.

Jednou z nejdůležitějších funkcí této skupiny buněk je jejich schopnost zabíjet nádorové buňky, zejména buňky patřící do hematopoetických linií, jakož i buňky napadené různými typy virů a / nebo bakterií.

Jeho aktivita je silně stimulována faktory, jako jsou IFN-a a p interferony, jakož i interleukinem IL-12.

Díky skutečnosti, že tyto buňky produkují některé důležité cytokiny pro imunitní systém, NK se účastní imunitní regulace, a to jak vrozených, tak adaptivních nebo specifických systémech.

Například produkce interferonu gama (IFN-y) v NK buňkách může narušit účast makrofágů na vrozené imunitě, protože tato molekula narušuje fagocytární a mikrobicidní aktivity.

Současně může IFN-y produkovaný přírodními cytocidy modifikovat závazek celých populací pomocných T buněk, protože IFN-y také inhibuje expanzi a vývoj jedné populace ve srovnání s jinou.

NK buňky představují první linii obrany během virových infekcí, protože kontrolují replikaci virů, zatímco cytotoxické T buňky jsou aktivovány, proliferují a diferencují, což může trvat déle než 6 dní.

Typy

Populace NK buněk jsou zcela heterogenní, fenotypově, funkčně i anatomicky. Kromě toho jeho vlastnosti závisí na typu organismu, který je studován.

U hlodavců

V myším (myším) modelu byly popsány tři různé sady přírodních cytocidních buněk, které se od sebe liší expresí markerů CDllb a CD27. V tomto smyslu existují buňky CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + a CD11b + CD27dull.

Horní index „nudný“ označuje „vypnuto“ nebo „neaktivní“ a v tomto případě se používá k popisu stavu nudného na povrchu myších buněk.

Buňky CD11bdullCD27 + se odlišují od dvojitého prekurzoru pozitivního typu (CD11b + CD27 +), což zase vede ke vzniku zralejšího typu buněk NK u hlodavců: CD11b + CD27dull.

Jak dvojité pozitivní linie, tak i CD11b + CD27dull linie jsou charakterizovány vylučováním jejich cílových buněk a vylučováním cytokinu známého jako interferon (INF-y). Ty jsou však v něčem, co se nazývá „replikační stárnutí“.

Tři typy NK buněk jsou distribuovány v různých tkáních. Buňky CD11bdullCD27 + jsou převážně v lymfatických uzlinách a kostní dřeni. CD11b + CD27dull buňky jsou hojné v krvi, slezině, plicích a játrech; mezitím mají dvojitě pozitivní buňky homogennější nebo systémovou distribuci.

U lidí

NK buňky u lidí jsou také klasifikovány podle povrchových markerů, které exprimují, ale v tomto případě jsou diferencovány přítomností markerů CD56dim a CD56bright. Horní indexy „matný“ a „jasný“ označují „tmavý“ a „světlý“.

Rozdíly mezi těmito buňkami spočívají ve vlastnostech „cílového vyhledávání“ každé z nich, které jsou dány přítomností jednoho nebo druhého markeru.

V periferní krvi a slezině lidí je hlavní typ NK buněk známý jako CD56dimCD16 +, které obvykle exprimují porfyrinový protein a jsou cytotoxické. Produkují také IFN-y jako výsledek interakce s nádorovými buňkami za podmínek in vitro.

CD56brightCD16- buňky se nacházejí v lymfatických uzlinách a mandlích, které místo produkce porfyrinu secernují cytokin IFN-y v reakci na stimulaci interleukiny IL-12, IL-15 a IL-18.

U lidí a hlodavců jsou mandle a další sekundární lymfoidní orgány považovány za místa produkce a zrání většiny NK buněk.

Některé studie naznačují, že existuje určitá podobnost mezi lidskými buňkami CD56bright a buňkami hlodavců CD11, co se týče anatomického umístění, fenotypových charakteristik, obsahu cytosolu v perforinu, proliferačního potenciálu a povrchové exprese interleukinu IL-7R.

Normální hodnoty

Mají poměrně krátký poločas (přibližně 2 týdny) a věří se, že u dospělého člověka jsou v oběhu přibližně 2 biliony buněk. Jsou hojné v krvi, slezině a dalších lymfoidních a nemymfoidních tkáních.

Studie ukazují, že normální koncentrace u dospělých mužů a žen je okolo 200 až 600 buněk na mikrolitr testované krve.

Aktivace a zrání

Zabíjení rakovinných buněk zprostředkovaných NK buňkami (Zdroj: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW přes Wikimedia Commons)

Intenzita a kvalita cytotoxických odpovědí NK buněk závisí na mikroprostředí vytvářeném cytokiny a na interakci s jinými buňkami imunitního systému, zejména s T buňkami, dendritickými buňkami a makrofágy.

Mezi aktivující cytokiny NK buněk patří interleukiny, konkrétně IL-12, IL-18 a IL-15; stejně jako interferon typu I (IFN-I). Interferon a interleukiny jsou účinnými aktivátory efektorové funkce NK.

Interleukin IL-2 se také podílí na podpoře proliferace, cytotoxicity a sekrece cytokinů NK buňkami.

IL-15 je rozhodující pro diferenciaci NK, zatímco IL-2 a IL-18 jsou nezbytné pro následné zrání takových buněk.

Proces aktivace

Přírodní cytocidní buňky jsou aktivovány díky rozpoznání vlastních molekul (proces známý v angličtině jako „rozpoznávání vlastních molekul“), které jsou konstitutivně exprimovány za podmínek ustáleného stavu.

V jejich membránách tyto buňky exprimují různé členy rodiny povrchových proteinů, které obsahují dvě nebo tři domény podobné imunoglobulinům ve svých extracelulárních částech a motivy podobné aktivačním doménám imunoreceptorů prostřednictvím tyrosinu v jejich intracelulární oblasti.

Každá NK buňka může exprimovat jeden nebo více z těchto receptorových proteinů a každý receptor je schopen rozpoznávat specifickou formu molekuly histokompatibilního komplexu I. třídy (MHC-I).

Rozpoznávání mezi touto molekulou a receptorem na povrchu přírodních cytocidních buněk vede k tvorbě komplexu s hojnými peptidy odvozenými od "vlastních" proteinů.

Receptory jsou většinou inhibiční proteiny, které aktivují tyrosin fosfatázu, která brání buňce v emise normálních odpovědí.

Mechanismus účinku

Eliminace nebo smrt zprostředkovaná přirozenými zabíječskými buňkami je podobná té, ke které dochází během cytolytického působení CD8 T lymfocytů (cytotoxických), ačkoliv rozdíl spočívá v tom, že NK jsou konstitutivní cytotoxické, tj. Nemusí být aktivovány dříve.

Aktivní NK exprimují FasL ligand, a tak relativně snadno indukují smrt cílových buněk, které exprimují Fas protein na svém povrchu.

Po vytvoření úplného FasL / Fas dochází k procesu známému jako "degranulace", který končí uvolněním porfyrinu a granzymů v mezibuněčných kontaktních místech.

Zabíjení rakovinných buněk zprostředkovaných NK buňkami (Zdroj: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW přes Wikimedia Commons)

Přes výše uvedené podobnosti se NK liší od mechanismů zprostředkovaných cytotoxickými T lymfocyty v tom, že rozpoznávání jejich cílových buněk není závislé na proteinech hlavního komplexu histokompatibility.

Další rozdíl spočívá v tom, že NK buňky nemají systém "imunitní paměti", což je prokázáno skutečností, že jejich aktivita se po druhé expozici jejich cílovým buňkám nezvyšuje.

Rozlišování mezi zdravými a infikovanými buňkami

Přírodní cytocidy rozlišují mezi zdravou buňkou a infikovanou nebo nádorovou (rakovinovou) buňkou díky rovnováze aktivačních a inhibičních signálů, které jsou rozpoznávány specifickými povrchovými receptory.

Tyto receptory jsou dvou typů: lektinový typ (proteiny, které se vážou na uhlohydráty a jiné proteiny) a imunoglobulinový typ (podobný konstantní oblasti imunoglobulinů).

Ve druhé skupině jsou rozpoznávány imunoglobulinové receptory podobné zabíječským buňkám (KIR), které jsou schopné rozeznat a vázat specifické formy proteinů hlavního histokompatibilního komplexu třídy I (HLA- B nebo HLA-C).

Je důležité si uvědomit, že NK neútočí na buňky, které exprimují normální hladiny molekul MHC I. třídy, ale zabíjejí buňky, které exprimují cizí molekuly tohoto typu nebo které postrádají uvedené markery (což je typické v nádorových buňkách a infikované viry).

markery

NK exprimují některé běžné membránové markery pro monocyty a granulocyty a jiné typické pro T lymfocyty.

Na druhé straně přírodní cytocidy exprimují odlišné skupiny povrchových markerů, ale zatím není jasné, zda heterogenita naznačuje buněčné subpopulace nebo stádia během jejich aktivace nebo zrání.

Některé příklady markerů NK buněk jsou:

CD7, CD2 a CD5

NK buňky jsou odvozeny od stejného rodiče, který dává vznik T buňkám. Tato rodičovská buňka obvykle exprimuje markery CD7, CD2 a příležitostně CD5.

CD2 je protein o molekulové hmotnosti 50 kDa, který je také přítomen v T buňkách, je známý jako molekula povrchové adheze a podílí se na aktivaci T buněk.

CD5 je normálně přítomen na T buňkách a některých subpopulacích B buněk, jedná se o marker 67 kDa a má také adhezivní funkce.

Marker CD7 je typický pro hematopoetické kmenové buňky a byl také nalezen v určitých subpopulacích T buněk, má molekulovou hmotnost 40 kDa a funguje při transdukci signálu.

CD11b

Tento receptor je sdílen mezi NK, monocyty a granulocyty. Má molekulovou hmotnost 165 kDa a je schopen asociace s jinými povrchovými markery. Jeho hlavní funkce jsou adhezivní, zejména během procesů fagocytózy nebo „opsonizace“.

CD16

Jedná se o 50-70 kDa receptor, který je vázán na transmembránovou fosfatidyl inositolovou molekulu. Podílí se na aktivaci přirozených zabíječských buněk a nachází se také v granulocytech a makrofágech.

Funguje také jako receptor pro konstantní oblast gama řetězce některých protilátek.

CD27

Nachází se ve většině T lymfocytů a je homodimerem peptidového řetězce o 55 kDa. Zdá se, že je členem rodiny receptorů faktoru nekrotizujících nádory (TNF-R) a podílí se také na ko-stimulaci T buněk.

CD56

Tento receptor je jedinečný pro NK buňky a je složen ze 135 a 220 kDa řetězců. Účastní se „homotypické“ adheze těchto buněk.

Reference

Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Buněčná a molekulární imunologie (3. vydání). Madrid: McGraw-Hill.
Burmester, G., & Pezzutto, A. (2003). Barevný atlas imunologie s příspěvky od. New York, USA: Thieme.
Caligiuri, MA (2008). Lidské přirozené zabíječské buňky. Blood, 112, 461–469.
Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Kuby's Immunology (6. vydání). Mexico DF: McGraw-Hill Interamericana Španělska.
Mandal, A., a Viswanathan, C. (2015). Přírodní zabíječské buňky: Ve zdraví a nemoci. Hematol Oncol Stem Cell Ther, 1–9.
Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T. a Ugolini, S. (2008). Funkce přirozených zabijáckých buněk. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM a Ugolini, S. (2011). Vrozená nebo adaptivní imunita? Příklad přirozených zabijáckých buněk. Science, 331, 44-49.

BUŇKY NK: VLASTNOSTI, FUNKCE, TYPY, HODNOTY - BIOLOGIE - 2025