KYSELINA ALENDRONOVÁ: VZOREC, STRUKTURA, VLASTNOSTI A POUŽITÍ - CHEMIE - 2025

Kyselina alendronová je organická sloučenina patřící ke klasifikaci bisfosfonátů, konkrétně do druhé generace; Jedná se o ty, které obsahují atomy dusíku. Tato sloučenina, stejně jako zbytek bisfosfonátů, má vysokou strukturní analogii s anorganickým pyrofosfátem (PPi).

Anorganický pyrofosfát je produktem mnoha syntetických reakcí v těle. Je uložen v mnoha tkáních těla a bylo zjištěno, že jeho začlenění do kostí reguluje jejich kalcifikaci a mineralizaci. Kyselina alendronová, jako PPi a bisfosfonáty, má vysokou afinitu pro krystaly hydroxyapatitu v kosti.

Z tohoto důvodu je určen jako léčivo pro léčení nemocí, včetně osteoporózy. Na farmaceutickém trhu se získává pod obchodním názvem Fosamax ve své iontové formě (alendronát trihydrát sodný), samotný nebo v kombinaci s vitamínem D.

Převažující lékové formy jsou tablety a potahované tablety. Je syntetizován zahříváním GABA (4-aminomáselné kyseliny) s kyselinou orthophosphorous (H ₃ PO ₃) v atmosféře inertního dusíku. Potom se přidá chlorid fosforitý (PCI ₃).

Po krocích přidání vody, odbarvení roztoku aktivním uhlím a jeho zředění v methanolu se získá pevná alendronová kyselina. Nakonec se kyselina neutralizuje NaOH, čímž se získá alendronát sodný.

Vzorec

Kondenzované molekulární vzorec alendronové kyseliny je C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂. Jedinou informací, která z toho může být získána, je molekulová hmotnost sloučeniny a počet nenasycených látek.

Molekulární struktura je nezbytně nutná k rozpoznání jejích fyzikálních a chemických vlastností.

Struktura

Horní obrázek ukazuje molekulární strukturu alendronátu. Červené koule odpovídají atomům kyslíku, hořčice atomům fosforu, šedé atomům uhlíku, bílé atomům vodíku a modré kouli dusíku.

Strukturu lze přirovnat k klikatému písmenu T, jehož strop je klíčem k tomu, proč je sloučenina považována za bisfosfonát. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃) je analogický molekulárnímu stropu T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃), s jediným rozdílem, že centrální atom, který spojuje fosfátové skupiny pro Bisfosfonáty je bisfosfonický uhlík.

Tento uhlík je zase spojen s hydroxylovou skupinou (-OH). Z tohoto vyplývá uhlíku alkylový řetězec tři methylenové jednotky (CH 2 ─), který končí s aminoskupinou (─ NH ₂).

Je to aminoskupina nebo jakýkoli substituent, který má atom dusíku, zodpovědný za tento bisfosfonát patřící do druhé nebo třetí generace.

V alendronátu byly do média dány všechny kyselé vodíky (H ⁺). Každá fosfátová skupina uvolňuje dvě H ⁺ a protože existují dvě skupiny, mohou celkem čtyři H ⁺ uvolňovat kyselinu; Z tohoto důvodu má čtyři kyselinové konstanty (pka ₁, pka ₂, pka ₃ a pka ₄).

Molekulární dynamika

Alkylový řetězec je schopen otáčet své jednotlivé vazby, což molekule propůjčuje flexibilitu a dynamiku. Aminoskupina může dělat totéž v menší míře. Fosfátové skupiny však mohou otáčet pouze vazbou P ─ C (jako dvě rotující pyramidy).

Na druhé straně, tyto „rotující pyramidy“ jsou akceptory vodíkových vazeb a když interagují s jiným druhem nebo molekulárním povrchem, který poskytuje tyto vodíky, zpomalí se a způsobí, že se kyselina alendronová neúnavně ukotví. Tento účinek mají také elektrostatické interakce (způsobené například ionty Ca ²⁺).

Mezitím se zbytek T nadále pohybuje. Aminoskupina, stále volná, interaguje s prostředím, které ji obklopuje.

Vlastnosti

Kyselina alendronová je bílá pevná látka, která taje při 234 ° C a poté se při 235 ° C rozkládá.

Je velmi špatně rozpustný ve vodě (1 mg / l) a má molekulovou hmotnost přibližně 149 g / mol. Tato rozpustnost se zvyšuje, pokud je ve své iontové formě, alendronátu.

Je to sloučenina s velkým hydrofilním charakterem, takže je nerozpustná v organických rozpouštědlech.

Aplikace

Má uplatnění ve farmaceutickém průmyslu. Je komerčně dostupný pod názvy Binosto (70 mg, šumivé tablety) a Fosamax (10 mg tablety a 70 mg tablety podávané jednou týdně).

Jako nehormonální droga pomáhá bojovat proti osteoporóze u menopauzálních žen. U mužů působí na Pagetovu chorobu, hypokalcémii, rakovinu prsu, rakovinu prostaty a další nemoci spojené s kostmi. Tím se snižuje riziko možných zlomenin, zejména boků, zápěstí a páteře.

Jeho vysoká selektivita vůči kostem umožňuje snížit spotřebu jeho dávek. Z tohoto důvodu pacienti sotva potřebují konzumovat tabletu týdně.

Mechanismus účinku

Kyselina alendronová je ukotvena na povrchu krystalů hydroxyapatitu, které tvoří kost. ─ OH skupina bisfosfonových uhlíku upřednostňuje interakce mezi kyselinou a vápníku. K tomu dochází přednostně v podmínkách remodelace kosti.

Protože kosti nejsou inertní a statické struktury, ale dynamické, toto ukotvení působí na osteoklastové buňky. Tyto buňky provádějí resorpci kosti, zatímco osteoblasty ji mají na starosti.

Poté, co se kyselina ukotven k hydroxyapatitu, horní část jeho struktury -specifically skupinu -NH _2- inhibuje aktivitu enzym farnesyl pyrofosfát syntetáza.

Tento enzym reguluje syntetickou cestu kyseliny mevalonové, a proto přímo ovlivňuje biosyntézu cholesterolu, dalších sterolů a isoprenoidních lipidů.

Jak se mění biosyntéza lipidů, inhibuje se také prenylace proteinu, takže bez produkce esenciálních lipidových proteinů pro obnovu funkcí osteoklastů končí jejich umírání (osteoklastová apoptóza).

V důsledku výše uvedeného se osteoklastická aktivita snižuje a osteoblasty mohou pracovat na konstrukci kosti, posílit ji a zvýšit její hustotu.

Deriváty kyseliny alendronové

K získání derivátu je nezbytné modifikovat molekulární strukturu sloučeniny pomocí řady chemických reakcí. V případě kyseliny alendronové, jediné možné modifikace jsou -NH ₂ a -OH skupin (na bisfosfonovou uhlí).

Jaké modifikace? Vše záleží na podmínkách syntézy, dostupnosti činidla, škálování, výtěžcích a mnoha dalších proměnných.

Například, jeden z atomů vodíku může být nahrazen skupinou R ─ C = O, vytvářet nové strukturní, chemické a fyzikální vlastnosti, v deriváty.

Účelem těchto derivátů však není nic jiného než získat sloučeninu s lepší farmaceutickou aktivitou, která navíc vykazuje méně následků nebo nežádoucích vedlejších účinků pro ty, kdo konzumují léčivo.

Reference

1. Drake, MT, Clarke, BL a Khosla, S. (2008). Bisfosfonáty: mechanismus účinku a role v klinické praxi. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 83 (9), 1032–1045.
2. Turhanen, PA, a Vepsäläinen, JJ (2006). Syntéza nových derivátů kyseliny (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutyliden) -1,1-bisfosfonové. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13. června 2005). DrugBank. Citováno z 31. března 2018, z: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31. května 2017). Kyselina alendronová. Citováno z 31. března 2018, z: netdoctor.com
5. PubChem. (2018). Kyselina alendronová. Citováno z 31. března 2018, z: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28. března 2018). Kyselina alendronová. Citováno z 31. března 2018, z: en.wikipedia.org.