GLOBOSIDY: STRUKTURA, BIOSYNTÉZA, FUNKCE A PATOLOGIE - BIOLOGIE - 2025

Tyto globosides jsou typem sfingolipidu patří do heterogenní skupiny glykosfingolipidů a jsou charakterizovány tím, že mají ve své struktuře složené polární skupiny glykanů složitou strukturu vázanou na ceramid páteř glykosidovou bond-B.

Jsou klasifikovány v rámci „glóbové“ série glykosfingolipidů přítomností centrální struktury obecné formy Galα4Galβ4GlcβCer a jejich nomenklatura je obecně založena na počtu a typu zbytků cukru v polárních hlavách.

Obecná struktura globosidu (Zdroj: BQmUB2010017, přes Wikimedia Commons)

Na rozdíl od jiných sfingolipidů jsou globosidy normální složkou buněčných membrán n nervových systémových orgánů mnoha savců. Například ledviny, střevo, plíce, nadledvinky a erytrocyty.

Globosidy, stejně jako všechny membránové lipidy, mají důležité strukturální funkce při tvorbě a uspořádání lipidových dvojvrstev.

Na rozdíl od jejich kyselých nebo fosforylovaných protějšků však funkce globosidů příliš nesouvisí s produkcí signalizačních molekul, nýbrž spíše s jejich účastí jako součásti glykokonjugátů v plazmatické membráně.

Struktura

Sdílejí některé strukturální a funkční podobnosti s ostatními členy skupiny glucosphingolipidů: cerebrosidy, gangliosidy a sulfatidy; včetně složení hlavního skeletu a vedlejších produktů jeho metabolismu.

Globosidy se však liší od kyselých glykosfingolipidů (jako jsou gangliosidy), co se týče náboje jejich polárních skupin uhlohydrátů, protože jsou elektricky neutrální při fyziologickém pH, což se zdá, že má silné důsledky pro jejich funkce jako součást extracelulární matrice.

Tyto skupiny polárních hlav mají obvykle více než dvě molekuly cukru, mezi nimiž jsou obvykle D-glukóza, D-galaktóza a N-acetyl-D-galaktosamin a v menší míře fukóza a N-acetylglukosamin..

Stejně jako u jiných sfingolipidů mohou být globosidy velmi rozmanité molekuly, a to buď s ohledem na rozmanité kombinace mastných kyselin vázaných na sfingosinovou kostru, nebo na možné variace oligosacharidových řetězců hydrofilní části.

Biosyntéza

Cesta začíná syntézou ceramidu v endoplazmatickém retikulu (ER). Sfingosinový páteř se nejprve vytvoří kondenzací L-serinu a palmitoyl-CoA.

Ceramid je následně generován působením ceramid syntázových enzymů, které kondenzují další molekulu mastné kyseliny-CoA s páteří sfingosinu na uhlíku v poloze 2.

Stále v ER mohou být produkované ceramidy modifikovány přidáním zbytku galaktózy za vzniku galakto-ceramidů (GalCer), nebo mohou být místo toho transportovány do Golgiho komplexu buď působením ceramidových transferových proteinů (CERT)) nebo pomocí vezikulární dopravy.

V Golgiho komplexu mohou být ceramidy glykosylovány za vzniku gluko ceramidů (GlcCer).

Přidání složitosti

GlcCer je produkován na cytosolické tváři raných Golgi. Potom může být transportován na luminální tvář komplexu a následně může být glykosylován specifickými enzymy glykosidázy, které vytvářejí složitější glykosfingolipidy.

Běžné prekurzory všech glykosfingolipidů jsou syntetizovány v Golgiho komplexu působením glykosyltransferáz z GalCer nebo GlcCer.

Tyto enzymy přenášejí specifické uhlohydráty z vhodných nukleotidových cukrů: UDP-glukóza, UDP-galaktóza, kyselina CMP-sialová atd.

Když GlcCer prochází Golgiho vezikulárním transportním systémem, je galaktosylován za vzniku laktosylceramidu (LacCer). LacCer je bod větvení, ze kterého jsou syntetizovány prekurzory dalších glykosfingolipidů, tj. Molekula, do které jsou následně přidány neutrálnější polární zbytky cukru. Tyto reakce jsou katalyzovány specifickými globosid syntázami.

Umístění

Tyto lipidy se vyskytují hlavně v lidských tkáních. Globosidy jsou stejně jako mnoho glykosfingolipidů obohaceny na vnějším povrchu plazmatické membrány mnoha buněk.

Jsou zvláště důležité v lidských erytrocytech, kde představují hlavní typ glykolipidu na buněčném povrchu.

Kromě toho, jak je uvedeno výše, jsou součástí sady glykokonjugátů plazmatických membrán mnoha n nervových orgánů, zejména ledvin.

Funkce

Funkce globosidů nebyly dosud zcela objasněny, ale je známo, že některé druhy zvyšují buněčnou proliferaci a pohyblivost, na rozdíl od inhibice těchto událostí způsobených některými gangliozidy.

Tetra glykosylovaný globosid, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), funguje v místně citlivém rozpoznávání strukturálních poruch erytrocytů během procesů buněčné adheze.

Nedávné studie určily účast Gb4 na aktivaci proteinů ERK v buněčných liniích karcinomu, což by mohlo znamenat jeho účast na iniciaci nádoru. Tyto proteiny patří do signální kaskády mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAPK), sestávající z prvků Raf, MEK a ERK.

Byla popsána jejich účast jako receptory pro některé bakteriální toxiny z rodiny Shiga, konkrétně globosid Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), také známý jako CD77, exprimovaný v nezralých B buňkách; také jako receptory pro adhezní faktor HIV (gp120) a zdá se, že mají dopady na určité typy rakoviny a jiných chorob.

Související patologie

U lidí existuje řada typů lipidózy. Globosidy a jejich metabolické cesty souvisejí zejména se dvěma nemocemi: Fabryho choroba a Sandhoffova choroba.

Fabryho choroba

Jedná se o dědičnou systémovou poruchu spojenou s pohlavím, která byla poprvé pozorována u pacientů s více fialovými skvrnami v pupeční oblasti. Ovlivňuje orgány, jako jsou ledviny, srdce, oči, končetiny, část gastrointestinálního a nervového systému.

Je to produkt metabolického defektu v enzymu ceramid trihexosidáza, zodpovědný za hydrolýzu trihexosiceramidu, meziprodukt v katabolismu globosidů a gangliosidů, který způsobuje hromadění těchto glykolipidů v tkáních.

Sandhoffova choroba

Tato patologie byla původně popisována jako varianta Tay-Sachsovy choroby, která souvisí s metabolismem gangliosidů, ale také to představuje akumulaci globosidů ve vnitřních tělískách. Je to zděděná porucha s autozomálně recesivními vzory, která postupně ničí neurony a míchu.

Souvisí to s nepřítomností forem A a B enzymu p-N-acetylhexosaminidázy v důsledku mutací v genu HEXB. Tyto enzymy jsou zodpovědné za jeden z degradačních kroků některých glykosfingolipidů.

Reference

1. Bieberich, E. (2004). Integrace metabolismu glykosfingolipidů a rozhodnutí o osudu buněk v rakovinných a kmenových buňkách: přehled a hypotéza. Glycoconjugate Journal, 21, 315–327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Enzymatická vada Fabryho choroby. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163–1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L. a Russo, D. (2013). Glykosfingolipidy: syntéza a funkce. The FEBS Journal, 280, 6338–6353.
4. Eto, Y., a Suzuki, K. (1971). Mozkové sfingoglykolipidy v leukodystrofii Krabbeho globoidní buňky. Journal of Neurochemistry, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, CA, Barber, KR, a Grant, CWM (1997). Globosid jako membránový receptor: Zohlednění komunikace oligosacharidů s hydrofobní doménou †. Biochemistry, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Metabolické dráhy sfingolipidů a glykosfingolipidů v éře sfingolipidomik. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, & Hoe, J. (2012). Globosid podporuje aktivaci ERK interakcí s receptorem epidermálního růstového faktoru. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141–1148.
8. Ministerstvo zdravotnictví a lidských služeb USA (2008). Genetika Home Reference Sandhoffova choroba. Citováno z www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., & Tibbles, J. (1974). Nová varianta Sandhoffovy choroby. Pediat. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y., a Ogiu, T. (1981). Sandhoffova choroba. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503–512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Polární lipidy v kosmetice: nejnovější trendy v extrakci, separaci, analýze a hlavních aplikacích. Phytochem Rev, 7, 1-32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Struktura hlavního globosidu lidských erytrocytů. The Journal of Biochemistry, 52 (3).