GLUTATHION: CHARAKTERISTIKA, STRUKTURA, FUNKCE, BIOSYNTÉZA - BIOLOGIE - 2025

Glutathion (GSH) je tripeptid malá molekula (pouze se třemi aminokyselinovými zbytky) neproteinové zapojeny do mnoha biologických jevů, jako jsou enzymatické mechaniky, biosyntetických makromolekul, intermediárního metabolismu, toxicity kyslíku, intracelulární transport, atd

Tento malý peptid, který se vyskytuje u zvířat, rostlin a některých bakterií, je považován za „oxidačně redukující„ pufr “, protože je to jedna z hlavních nízkomolekulárních sloučenin, která obsahuje síru a postrádá toxicitu spojenou s cysteinové zbytky.

Molekulární struktura glutathionu (Zdroj: Claudio Pistilli přes Wikimedia Commons)

Některá onemocnění u lidí byla spojena s nedostatkem specifických enzymů metabolismu glutathionu, což je způsobeno mnohočetnými funkcemi při udržování tělesné homeostázy.

Podvýživa, oxidační stres a další patologie, které lidé trpí, lze prokázat jako drastický pokles glutathionu, a proto je někdy dobrým indikátorem zdravotního stavu tělních systémů.

Stejně tak pro rostliny je glutathion nepostradatelným faktorem pro jejich růst a vývoj, protože plní také funkce ve více biosyntetických drahách a je nezbytný pro buněčnou detoxikaci a vnitřní homeostázi, kde působí jako silný antioxidant.

vlastnosti

První studie provedené ve vztahu k subcelulární poloze glutathionu ukázaly, že je přítomen v mitochondriích. Později byl pozorován také v oblasti odpovídající jaderné matrici a v peroxisomech.

V současnosti je známo, že kompartment, kde je jeho koncentrace nejhojnější, je v cytosolu, protože tam je aktivně produkován a transportován do jiných buněčných kompartmentů, jako je mitochondrie.

V savčích buňkách je koncentrace glutathionu v milimolovém rozmezí, zatímco v krevní plazmě je jeho redukovaná forma (GSH) v mikromolárních koncentracích.

Tato intracelulární koncentrace se velmi podobá koncentraci glukózy, draslíku a cholesterolu, nezbytných prvků pro buněčnou strukturu, funkci a metabolismus.

Některé organismy mají glutathionové analogové nebo variantní molekuly. Protozoanští paraziti, kteří ovlivňují savce, mají formu známou jako „trypanothion“ a v některých bakteriích je tato sloučenina nahrazena jinými molekulami síry, jako je thiosulfát a glutamylcystein.

Některé rostlinné druhy mají, kromě glutathionu, homologní molekuly, které mají na C-terminálním konci (homoglutathion) zbytky jiné než glycin, a které se vyznačují funkcemi podobnými funkcím dotyčného tripeptidu.

Přes existenci dalších sloučenin podobných glutathionu v různých organismech, je to jeden z "thiolů", který se nachází v nejvyšší koncentraci intracelulárně.

Vysoký poměr, který normálně existuje mezi redukovanou formou (GSH) a oxidovanou formou (GSSG) glutathionu, je dalším rozlišovacím znakem této molekuly.

Struktura

Glutathion nebo L-y-glutamyl-L-cysteinyl-glycin, jak jeho název napovídá, se skládá ze tří aminokyselinových zbytků: L-glutamátu, L-cysteinu a glycinu. Cysteinové a glycinové zbytky jsou spojeny dohromady běžnými peptidovými vazbami, tj. Mezi a-karboxylovou skupinou jedné aminokyseliny a a-aminoskupinou druhé.

Vazba, která se vyskytuje mezi glutamátem a cysteinem, však není typická pro proteiny, protože se vyskytuje mezi y-karboxylovou částí skupiny R glutamátu a a-aminoskupinou cysteinu, takže tato vazba je nazývá se γ svazek.

Tato malá molekula má molární hmotnost něco přes 300 g / mol a zdá se, že přítomnost y vazby je rozhodující pro imunitu tohoto peptidu proti působení mnoha aminopeptidázových enzymů.

Funkce

Jak bylo zmíněno, glutathion je protein, který se účastní četných buněčných procesů u zvířat, rostlin a určitých prokaryot. V tomto smyslu její obecná účast na:

- Procesy syntézy a degradace proteinů

- Tvorba prekurzorů ribonukleotidů DNA

-Regulace aktivity některých enzymů

- Ochrana buněk v přítomnosti reaktivních druhů kyslíku (ROS) a dalších volných radikálů

-Signální transdukce

-Genetický výraz a in

-Aptóza nebo programovaná buněčná smrt

Koenzym

Bylo také určeno, že glutathion funguje jako koenzym v mnoha enzymatických reakcích a část jeho důležitosti souvisí s jeho schopností transportovat aminokyseliny ve formě y-glutamylových aminokyselin intracelulárně.

Glutathion, který může opustit buňku (kterou dělá ve své redukované formě), je schopen účastnit se oxidačně-redukčních reakcí v blízkosti plazmatické membrány a okolního buněčného prostředí, které chrání buňky před poškozením před různé třídy oxidačních činidel.

Skladování cysteinu

Tento tripeptid také funguje jako zdroj pro ukládání cysteinu a přispívá k udržení sníženého stavu sulfhydrylových skupin proteinů v buněčném vnitřku a železného stavu hemové skupiny proteinů, které obsahují uvedený kofaktor.

Skládání bílkovin

Když se podílí na skládání proteinů, zdá se, že má důležitou funkci jako redukční činidlo pro disulfidové můstky, které byly vytvořeny nevhodně v proteinových strukturách, což je obvykle způsobeno expozicí oxidačním činidlům, jako je kyslík, peroxid vodíku, peroxynitrit a některé superoxidy.

Funkce erytrocytů

V erytrocytech přispívá redukovaný glutathion (GSH) produkovaný enzymem glutathion reduktáza, který používá NADPH produkovaný pentózofosfátovou cestou, k odstranění peroxidu vodíku reakcí katalyzovanou jiným enzymem: glutathionem peroxidáza, která produkuje vodu a oxidovaný glutathion (GSSG).

Rozklad peroxidu vodíku a tím i prevence jeho hromadění v erytrocytech prodlužuje životnost těchto buněk, protože zabraňuje oxidačnímu poškození, které může nastat v buněčné membráně a které může vést k hemolýze.

Xenobiotický metabolismus

Glutathion je také důležitým hráčem v xenobiotickém metabolismu, a to díky působení enzymů glutathion S-transferázy, které generují glutathionové konjugáty, které lze poté intracelulárně metabolizovat.

Je rozumné si pamatovat, že termín „xenobiotikum“ se používá k označení drog, znečišťujících látek v životním prostředí a chemických karcinogenů, kterým je organismus vystaven.

Oxidační stav buněk

Protože glutathion existuje ve dvou formách, jedna redukovaná a druhá oxidovaná, vztah mezi těmito dvěma molekulami určuje redoxní stav buněk. Pokud je poměr GSH / GSSG větší než 100, buňky jsou považovány za zdravé, ale pokud jsou blízké 1 nebo 10, může to být indikátorem toho, že buňky jsou ve stavu oxidačního stresu.

Biosyntéza

Glutathion tripeptid je syntetizován uvnitř buňky, jak v rostlinách, tak ve zvířatech, působením dvou enzymů: (1) y-glutamylcystein syntetázy a (2) glutathion syntetázy (GSH syntetázy), zatímco její degradace nebo " rozklad “závisí na působení enzymu y-glutamyl transpeptidázy.

V rostlinných organismech je každý z enzymů kódován jediným genem a defekty v kterémkoli z proteinů nebo jejich kódujících genů mohou způsobit embryonální letalitu.

U lidí, stejně jako u jiných savců, je hlavním místem syntézy a exportu glutathionu játra, konkrétně v jaterních buňkách (hepatocyty), které obklopují žilní kanály, které transportují krev a další látky do a z orgánu v otázka.

De novo syntéza glutathionu, jeho regenerace nebo recyklace vyžaduje energii z ATP.

Snížený glutathion (GSH)

Snížený glutathion je odvozen od aminokyselin glycinu, glutamátu a cysteinu, jak již bylo uvedeno, a jeho syntéza začíná aktivací (pomocí ATP) y-karboxylové skupiny glutamátu (skupiny R) za vzniku acylfosfátového meziproduktu, který tvoří je napaden a-aminoskupinou cysteinu.

Tato první dvě kondenzační reakce aminokyselin je katalyzována y-glutamylcystein syntetázou a obvykle je ovlivněna intracelulární dostupností aminokyselin glutamátu a cysteinu.

Takto vytvořený dipeptid je následně kondenzován s glycinovou molekulou díky působení GSH syntetázy. Během této reakce dochází také k aktivaci a-karboxylové skupiny cysteinu ATP za vzniku acylfosfátu, čímž se zvýhodňuje reakce s glycinovým zbytkem.

Oxidovaný glutathion (GSSG)

Když se redukovaný glutathion účastní oxidačně-redukčních reakcí, oxidovaná forma je ve skutečnosti tvořena dvěma molekulami glutathionu navzájem spojenými disulfidovými můstky; z tohoto důvodu je oxidovaná forma zkrácena na iniciály „GSSG“.

Tvorba oxidovaného druhu glutathionu závisí na enzymu známém jako glutathionperoxidáza nebo GSH peroxidáza, což je peroxidáza, která obsahuje selenocystein (cysteinový zbytek, který místo toho, aby měl atom síry, měl atom selenu). aktivní.

K vzájemné přeměně mezi oxidovanými a redukovanými formami dochází díky účasti GSSG reduktázy nebo glutathion reduktázy, která používá NAPDH ke katalyzování redukce GSSG v přítomnosti kyslíku, se současnou tvorbou peroxidu vodíku.

Výhody jeho příjmu

Glutathion může být podáván orálně, topicky, intravenózně, intranasálně nebo nebulizovaně, aby se například zvýšila jeho systémová koncentrace u pacientů trpících oxidačním stresem.

Rakovina

Výzkum orálního podávání glutathionu naznačuje, že užívání glutathionu může snížit riziko rakoviny ústní dutiny a že při podávání ve spojení s oxidačními chemoterapeutiky snižuje negativní účinky terapie u pacientů s rakovinou.

HIV

Obecně mají pacienti infikovaní získaným virem imunodeficience (HIV) intracelulární glutathionové deficity jak u červených krvinek, tak u T buněk a monocytů, což určuje jejich správnou funkci.

Ve studii Morris et al. Ukázalo se, že přísun glutathionu do makrofágů od HIV pozitivních pacientů výrazně zlepšil funkci těchto buněk, zejména proti infekcím oportunními patogeny, jako je M. tuberculosis.

Svalová aktivita

Jiné studie se týkají zlepšení svalové kontraktilní aktivity, antioxidační obrany a oxidačního poškození způsobeného v reakci na ischemicko / reperfuzní poškození po perorálním podání GSH během tréninku fyzické odolnosti.

Patologie jater

Na druhé straně se má za to, že jeho požití nebo intravenózní podání má funkce v prevenci progrese některých typů rakoviny a ve snižování poškození buněk, ke kterému dochází v důsledku určitých patologických jater.

Antioxidant

Navzdory skutečnosti, že ne všechny uvedené studie byly provedeny na lidských pacientech, ale obvykle se jedná o testy na zvířecích modelech (obvykle myší), výsledky získané v některých klinických studiích potvrzují účinnost exogenního glutathionu jako antioxidantu.

Z tohoto důvodu se používá k léčbě šedého zákalu a glaukomu jako „anti-aging“ produktu, k léčbě hepatitidy, četných srdečních chorob, ztráty paměti a posílení imunitního systému a pro čištění po otravě těžkými kovy a drogami.

"Vstřebávání"

Exogenně podaný glutathion nemůže vstoupit do buněk, pokud není hydrolyzován na své základní aminokyseliny. Přímým účinkem podání (orální nebo intravenózní) této sloučeniny je proto zvýšení intracelulární koncentrace GSH díky podílu aminokyselin nezbytných pro její syntézu, které mohou být účinně transportovány do cytosolu.

Vedlejší efekty

Přestože je příjem glutathionu považován za „bezpečný“ nebo neškodný, jeho vedlejší účinky nebyly provedeny dostatečně.

Z několika uváděných studií je však známo, že může mít negativní účinky, které vyplývají z interakce s jinými drogami a které mohou být škodlivé pro zdraví v různých fyziologických kontextech.

Pokud se to vezme dlouhodobě, zdá se, že působí nadměrně na snížení hladin zinku a navíc, pokud je vdechováno, může u astmatických pacientů způsobit těžké astmatické záchvaty.

Reference

1. Allen, J., a Bradley, R. (2011). Účinky suplementace orálním glutathionem na biomarkery systémového oxidativního stresu u dobrovolníků. The Journal of Alternative and Complementary Medicine, 17 (9), 827–833.
2. Conklin, KA (2009). Dietetické antioxidanty během chemoterapie rakoviny: Dopad na chemoterapeutickou účinnost a rozvoj vedlejších účinků. Výživa a rakovina, 37 (1), 1-18.
3. Meister, A. (1988). Glutathionový metabolismus a jeho selektivní modifikace. The Journal of Biological Chemistry, 263 (33), 17205-17208.
4. Meister, A., & Anderson, ME (1983). Glutathion. Ann. Rev Biochem., 52, 711-760.
5. Morris, D., Guerra, C., Khurasany, M., Guilford, F. a Saviola, B. (2013). Glutathion Supplementation zlepšuje funkce makrofágů u HIV. Journal of Interferon & Cytokine Research, 11.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V. a Weil, P. (2009). Harperova ilustrovaná biochemie (28. vydání). McGraw-Hill Medical.
7. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehningerovy principy biochemie. Vydání Omega (5. vydání).
8. Noctor, G., Mhamdi, A., Chaouch, S., Han, YI, Neukermans, J., Marquez-garcia, B.,… Foyer, CH (2012). Glutathion v rostlinách: integrovaný přehled. Plant, Cell & Environment, 35, 454–484.
9. Pizzorno, J. (2014). Glutathion! Investigative Medicine, 13 (1), 8–12.
10. Qanungo, S., Starke, DW, Pai, H. V, Mieyal, JJ, a Nieminen, A. (2007). Suplementace glutathionem zvyšuje hypoxickou apoptózu pomocí S-glutathionylace p65-NFkB. The Journal of Biological Chemistry, 282 (25), 18427-18436.
11. Ramires, PR, & Ji, LL (2001). Suplementace glutathionem a trénink zvyšuje odolnost myokardu vůči ischemicko-reperfuzi in vivo. Ann. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281, 679 - 688.
12. Sies, H. (2000). Glutathion a jeho role v buněčných funkcích. Free Radical Biology & Medicine R, 27 (99), 916–921.
13. Wu, G., Fang, Y., Yang, S., Lupton, JR, a Turner, ND (2004). Glutathionový metabolismus a jeho důsledky pro zdraví. Americká společnost pro výživu, 489–492.