HEPARAN SULFÁT: FUNKCE, SYNTÉZA, VZTAH K NEMOCEM - BIOLOGIE - 2025

Heparansulfát je extracelulární matrix proteoglykanu. Kromě toho existuje na buněčném povrchu různých buněk, včetně kožních fibroblastů a stěny aorty. Heparan sulfát lze nalézt ve volné formě nebo vytvořením různých proteoglykanů heparan sulfátu (HSPG).

Mezi známé HSPG patří ty, které jsou součástí buněčných membrán (syndekany), ty, které jsou ukotveny k buněčné membráně (glypikany) a ty, které tvoří extracelulární matrici (perlecan, agrin a kolagen XVIII).

Chemická struktura heparan sulfátu: Zdroj: Roland Mattern

Heparan sulfát, stejně jako heparin, je součástí rodiny glykosaminoglykanů. Ve skutečnosti jsou strukturálně velmi podobné, ale malé rozdíly způsobují, že mají různé funkce.

Skládá se z hojných jednotek kyseliny D-glukuronové s podjednotkami N-acetylglukosaminu opakovaně a střídavě. Obsahuje také zbytky D-glukosaminu, které lze sulfatovat nebo acetylovat.

Heparan sulfát se dokáže velmi specificky vázat na určité proteiny, které se v angličtině nazývají HSBP (zkratka Heparan Sulfate-Vinding Proteins).

HSBP jsou heterogenní sada proteinů, z nichž každý souvisí s jinými fyziologickými procesy, jako jsou: imunitní systém, strukturální proteiny extracelulární matrice, buněčná vazba, morfogeneze, metabolismus lipidů nebo buněčná oprava.

V tomto smyslu lze uvést některé ze struktur, které se vážou na heparan sulfát: cytokiny, chemokiny, koagulační faktory, růstové faktory, komplementové proteiny, kolagenová vlákna, vitronektin, fibronektin, transmembránové receptory (TLR4) nebo proteiny adheze buněk, mimo jiné.

Funkce

Heparan sulfát v extracelulární matrici je schopen interagovat s různými molekulami, jako jsou proteiny samotné matrice a růstové faktory.

Heparan sulfát se uvádí, že v závislosti na okolnostech a potřebách působí jako 1) volný 2) nebo je připojen k HSBP v extracelulární matrici nebo na povrchu buněčných membrán.

Když jedná volně, fragmentuje přijetí rozpustné formy. Heparan sulfát je užitečný při zánětu nebo při poškození tkáně, takže přispívá k opravě tkáně za fyziologických podmínek.

Na úrovni dendritických buněk je schopen vázat a aktivovat TLR4 receptory. To spouští dendritickou buňku zrát a vykonávat její funkce jako buňka prezentující antigen.

Srdeční fibroblasty mají také tyto receptory a jejich aktivace podporuje zvýšení interleukinu -1ß (IL1- ß) a expresi receptorů ICAM-1 a VCAM-1. To ukazuje, že se aktivně podílí na opravě srdeční tkáně.

Na druhé straně heparan sulfát chrání integritu vaskulárního endotelu. Mezi nejvýznamnější účinky na této úrovni patří: reguluje množství lipidů v endotelu, ukládá růstové faktory a podílí se na vazbě enzymu superoxiddismutázy na endotel (antioxidační účinek).

Všechny tyto funkce zabraňují extravazaci proteinu do extravaskulárního prostoru.

Syntéza

Heparan sulfát je syntetizován většinou buněk, zejména fibroblastů.

Předpokládá se však, že endoteliální buňky cévní stěny hrají zásadní roli v regulaci koagulace a trombotických procesů.

Bylo vidět, že mnoho z jeho účinků souvisí s inhibicí agregace destiček a aktivací a rozpouštěním sraženiny aktivací plasminogenu.

Proto se předpokládá, že tyto buňky syntetizují alespoň 5 typů heparan sulfátu a některé z nich se vážou na určité koagulační faktory. Mezi enzymy podílející se na syntéze heparan sulfátu patří glykosyltransferázy, sulfotransferázy a epimeráza.

Heparan sulfát a rakovina

Jak heparan sulfát, tak proteoglykany heparan sulfátu (HSPG) se podílejí na různých mechanismech, které podporují některé onkogenní patologie.

Kromě toho bylo vidět, že mezi buňkami rakoviny prsu, slinivky břišní nebo tlustého střeva existuje nadměrná exprese HSPG.

Mezi faktory, kterých se to týká, patří poruchy biosyntézy heparan sulfátu a HSGP, strukturální změny obou molekul, zásah do regulace apoptózy, stimulace úniku imunitního systému, zvýšená syntéza heparanáz.

Poruchy biosyntézy a strukturální změny

Předpokládá se, že porucha v biosyntéze heparansulfátu nebo strukturální změny v HSPG mohou ovlivnit vývoj a progresi určitých typů nádorů a solidních nádorů.

Jedním z mechanismů onkogenní indukce je nadměrná stimulace receptorů fibroblastového růstového faktoru modifikovaným HSPG; čímž se zvyšuje mitotická kapacita a syntéza DNA rakovinných buněk (nádorová angiogeneze).

Rovněž působí na stimulaci receptorů růstového faktoru odvozeného z destiček, s podobnými důsledky.

Regulace apoptózy

Bylo také zjištěno, že heparansulfát a HSPG hrají rozhodující roli v regulaci buněčné apoptózy a buněčné stárnutí (stárnutí).

Únik imunitního systému

Dalším zapojeným mechanismem je schopnost potlačovat buněčnou odpověď, podporující progresi nádoru v důsledku úniku imunitního systému.

Kromě toho proteoglykany heparan sulfátu mohou sloužit jako biomarkery přítomnosti rakoviny a zase mohou být použity jako cíl pro imunoterapii specifickými protilátkami nebo jinými léky.

Ovlivňují také vrozenou imunitu, protože je známo, že NK buňky jsou aktivovány proti rakovinným buňkám, když se vážou na HSGP, prostřednictvím rozpoznávání ligandu přirozeným cytotoxickým receptorem (NCR).

Rakovinové buňky však podporují zvýšení enzymů heparanázy, což má za následek sníženou interakci receptorů zabíječů NK s HSGP (NCR-HSPG).

Zvýšená diferenciace buněk

Konečně struktury heparan sulfátu a modifikovaného HSPG souvisí se stavem buněčné diferenciace. Je známo, že buňky, které nadměrně exprimují modifikované molekuly heparan sulfátu, snižují schopnost diferenciace a zvyšují schopnost proliferace.

Degradace heparan sulfátu

Zvýšená syntéza některých enzymů, jako jsou heparanázy, metaloproteinázy, stejně jako působení reaktivních druhů kyslíku a leukocytů, působí degradací heparan sulfátu i HSPG.

Zvýšené heparany ničí celistvost endotelu a zvyšují pravděpodobnost metastázování rakoviny.

Virusový receptor

Předpokládá se, že heparan sulfát peptidoglykan může být zapojen do vazby viru HPV na buněčný povrch. O tom však stále existuje mnoho sporů.

V případě herpesviru je obraz mnohem jasnější. Herpesvirus má povrchové proteiny nazývané VP7 a VP8, které se vážou na zbytky heparan sulfátu na buněčném povrchu. Následně dojde k fúzi.

Na druhou stranu, v infekci horečky dengue je vazba viru na buňku podporována negativními náboji, které má heparan sulfát, což virus přitahuje.

Toto je používáno jako coreceptor, usnadňovat přístup viru k buněčnému povrchu, později se vázat na receptor, který umožňuje viru vstoupit do buňky (endocytóza).

Podobný mechanismus se vyskytuje v případě respiračního syncytiálního viru, protože povrchový G protein viru se váže na heparan sulfát a poté se váže na chemokinový receptor (CX3CR1). Takto virus dokáže vstoupit do hostitelské buňky.

Heparan sulfát a jeho vztah k Alzheimerově a Parkinsonově chorobě

Ve studii těchto chorob vědci zjistili, že dochází k intracelulární degradaci nebo změně fibril Tau proteinu, když se vážou na heparan sulfát peptidoglykany.

Mechanismus se zdá být podobný degradaci produkované priony. To způsobuje mimo jiné neurodegenerativní poruchy zvané tauopatie a synukleopatie, jako jsou Alzheimerova choroba, Pickova choroba, Parkinsonova nebo Huntingtonova choroba.

Reference

1. Heparan sulfát. Wikipedia, encyklopedie zdarma. 8. dubna 2019, 14:35 UTC. 5. srpna 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate a Heparan Sulfate Proteoglycans iniciating and Progression. Přední endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 483. K dispozici od: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan sulfates: strukturální studie a chemické modifikace. 1992. Diplomová práce byla předložena k získání doktorátu chemických věd na University of Buenos Aires. Dostupné na: digitální knihovna.
4. García F. Základy imunobiologie. 1997. První vydání. Národní autonomní univerzita v Mexiku. K dispozici na adrese: books.google.co.ve
5. "Tauopatie." Wikipedia, encyklopedie zdarma. 7. listopadu 2018, 09:37 UTC. 9. srpna 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Virus dengue: struktura a virový cyklus. Infikovat. 2011; 15 (1): 33-43. K dispozici na adrese: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Je patogeneze lidského respiračního syncytiálního viru rizikovým faktorem rozvoje astmatu v dětství? Časopis Lékařské fakulty UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. K dispozici na adrese: medigraphic.com