STEROIDNÍ HORMONY: STRUKTURA, SYNTÉZA, MECHANISMUS ÚČINKU - BIOLOGIE - 2025

Tyto steroidní hormony jsou látky produkované žláz s vnitřní sekrecí, a jsou vypouštěny přímo do oběhového proudu, který vede k tomu, tkání, kde uplatňují své fyziologické účinky. Jeho obecný název je odvozen od skutečnosti, že má steroidní jádro ve své základní struktuře.

Cholesterol je prekurzorová látka, ze které jsou syntetizovány všechny steroidní hormony, které jsou seskupeny do progestagenů (například progesteronu), estrogenů (estronů) a androgenů (testosteronů), glukokortikoidů (kortizolu), mineralokortikoidy (aldosteron) a vitamín D.

Porovnání struktury steroidního hormonu (kortizolu) s molekulou stejné chemické povahy (vitamín D3) (Zdroj: Původním uploaderem byl Palladius na anglické Wikipedii. Via Wikimedia Commons)

Ačkoli různé steroidní hormony mezi sebou mají molekulární rozdíly, které jim dávají různé funkční vlastnosti, lze říci, že mají základní strukturu, která je pro ně společná a že je představována cyklopentaneperhydrofenanthrenem o 17 atomech uhlíku.

Struktura steroidů

Steroidy jsou organické sloučeniny velmi rozmanité povahy, které mají společné to, co lze považovat za mateřské jádro sestávající z fúze tří kruhů se šesti atomy uhlíku (cyklohexany) a jednoho z pěti atomů uhlíku (cyklopentan).

Tato struktura je také známá jako „cyklopentaneperhydrofenanthren“. Protože kruhy jsou vzájemně propojeny, celkový počet atomů uhlíku, které jej tvoří, je 17; nicméně většina přírodních steroidů má methylové skupiny na atomech uhlíku 13 a 10, které představují atomy uhlíku 18 a 19, v tomto pořadí.

Schéma čtyřcyklové polycyklické struktury cyklopentaneperhydrofenanthrenu (Zdroj: NEUROtiker prostřednictvím Wikimedia Commons)

Mnoho přírodních steroidních sloučenin má také jednu nebo více skupin s alkoholovou funkcí v kruhové struktuře, a proto se nazývají steroly. Mezi nimi je cholesterol, který má alkoholovou funkci na uhlíku 3 a postranní uhlovodíkový řetězec s 8 atomy uhlíku navázaný na uhlík 17; atomy, které jsou číslovány od 20 do 27.

Struktura steroidu. Obrázek upraven z MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Kromě těchto 17 uhlíků mohou mít steroidní hormony ve své struktuře 1, 2 nebo 4 další z těchto atomů, pro které jsou rozpoznávány tři typy steroidů, jmenovitě: C21, C19 a C18.

C21

C21, jako progesteron a adrenální kortikosteroidy (glukokortikoidy a mineralokortikoidy), pocházejí z „pregnane“. Má 21 atomů uhlíku, protože k 17 základního kruhu se přidají dvě methylové skupiny uhlíku 13 a 10 a dva atomy uhlíku postranního řetězce připojené k C17, které původně v cholesterolu bylo 8 atomů uhlíku.

C19

C19 odpovídají pohlavním hormonům s androgenní aktivitou a jsou odvozeny od „androstanu“ (19 atomů uhlíku), což je struktura, která zůstane, když těhotná ztratí dva uhlíky postranního řetězce C17, který je nahrazen hydroxylovou skupinou nebo ketonová skupina.

C18

C18 steroidy jsou ženské hormony nebo estrogeny, které jsou syntetizovány hlavně v ženských pohlavních žlázách a jejichž vynikající charakteristikou, s ohledem na další dva typy steroidů, je absence methyl přítomného v posledně jmenovaných vázaných na uhlík v poloze 10.

Během syntézy z cholesterolu vznikají enzymatické modifikace, které mění počet uhlíků a podporují dehydrogenaci a hydroxylaci specifických uhlíků struktury.

Syntéza

Buňky, které produkují steroidní hormony, se nacházejí hlavně v kůře nadledvin, kde se produkují glukokortikoidy, jako je kortizol, mineralokortikoidy, jako je aldosteron, a mužské pohlavní hormony, jako je dehydroepiandrosteron a androstenedion.

Mužské pohlavní gonády jsou zodpovědné za produkci androgenů, včetně již zmiňovaných hormonů a testosteronu, zatímco ovariální folikuly, které dosáhnou zrání, produkují progesteron a estrogeny.

Syntéza všech steroidních hormonů začíná od cholesterolu. Tato molekula může být syntetizována buňkami, které produkují steroidní hormony, ale z velké části je získávána těmito buňkami z lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) přítomných v cirkulující plazmě.

Syntéza hormonů nadledvin (Zdroj: Endokrinní lékař přes Wikimedia Commons)

- Syntéza na úrovni kůry nadledvin

V kůře nadledvin se rozlišují tři vrstvy, známé zvnějšku jako glomerulární, fascikulární a retikulární zóny.

V glomerulu se mineralokortikoidy (aldosteron) syntetizují hlavně ve fascikulárních glukokortikoidech, jako je kortikosteron a kortizol, a v retikulárních androgenech, jako je dehydroepiandrosteron a androstenedion.

Syntéza glukokortikoidů

První krok v syntéze nastává v mitochondriích a spočívá v působení enzymu zvaného cholesterol desmolasa, který patří do superrodiny cytochromu P450 a také známý jako „P450scc“ nebo „CYP11A1“, který podporuje vylučování 6 z atomy uhlíku postranního řetězce připojené k C17.

Působením desmolasy se cholesterol (27 atomů uhlíku) převádí na pregnenolon, což je sloučenina s 21 atomy uhlíku a představuje první ze steroidů typu C21.

Pregnenolon přechází do hladkého endoplazmatického retikula, kde působením enzymu 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy podléhá dehydrogenaci na hydroxylové skupině alkoholové skupiny uhlíku 3 a stává se progesteronem.

Působením 21β-hydroxylázy, také nazývané „P450C21“ nebo „CYP21A2“, je progesteron hydroxylován na uhlíku 21 a přeměněn na 11-deoxykortikosteron, který se vrací do mitochondrií a na který se enzym 11β-hydroxyláza („ P450C11 "nebo" CYP11B1 ") konvertuje na kortikosteron.

Další linie syntézy ve fascikulární zóně, která nekončí kortikosteronem, ale kortizolem, nastává, když je pregnenolon nebo progesteron hydroxylován v poloze 17 17a-hydroxylázou („P450C17“ nebo „CYP17“) a převeden na 17-hydroxypregnolon nebo 17-hydroxyprogesteron.

Stejný enzym, který již byl zmíněn, 3p-hydroxysteroid dehydrogenáza, která přeměňuje pregnenolon na progesteron, také přeměňuje 17-hydroxypregnolon na 17-hydroxyprogesteron.

Posledně uvedený je nesen postupně dvěma posledními enzymy dráhy, která produkuje kortikosteron (21p-hydroxyláza a 11p-hydroxyláza) na deoxykortisol a kortizol.

Glukokortikoidní účinky

Hlavními glukokortikoidy produkovanými v zonální fasciální kůře nadledvin jsou kortikosteron a kortizol. Obě látky, ale zejména kortizol, vykazují široké spektrum účinků, které ovlivňují metabolismus, krev, obranu a hojení ran, mineralizaci kostí, trávicí trakt, oběhový systém a plíce.

Co se týče metabolismu, kortizol stimuluje lipolýzu a uvolňování mastných kyselin, které mohou být použity v játrech pro tvorbu ketonových těl a proteinů s nízkou hustotou (LDL); snižuje absorpci glukózy a lipogenezi v tukové tkáni a absorpci a využití glukózy ve svalu.

Podporuje také katabolismus bílkovin v periferii: v pojivové tkáni, svalu a kostní matrici, čímž uvolňuje aminokyseliny, které mohou být použity v játrech pro syntézu plazmatických proteinů a pro glukoneogenezi. Kromě toho stimuluje absorpci glukózy ve střevě zvýšením produkce transportérů SGLT1.

Zrychlená absorpce glukózy ve střevě, zvýšená produkce jater a snížené využití tohoto uhlohydrátu ve svalové a tukové tkáni zvýhodňuje zvýšení hladiny glukózy v plazmě.

Co se týče krve, kortizol upřednostňuje proces srážení, stimuluje tvorbu neutrofilních granulocytů a inhibuje tvorbu eosinofilů, bazofilů, monocytů a T lymfocytů a také inhibuje uvolňování zánětlivých mediátorů, jako jsou prostaglandiny, interleukiny, lymfokiny, histamin a serotonin.

Obecně lze říci, že glukokortikoidy interferují s imunitní odpovědí, a proto mohou být terapeuticky použity v těch případech, kdy je tato reakce přehnaná nebo nevhodná, jako například v případě autoimunitních onemocnění nebo v transplantacích orgánů za účelem snížení odmítnutí.

- Syntéza androgenů

Syntéza androgenu na úrovni kůry nadledvin se vyskytuje hlavně na úrovni retikulární zóny a od 17-hydroxypregnolonu a 17-hydroxyprogesteronu.

Stejný 17a-hydroxylasový enzym, který produkuje právě uvedené dvě látky, má rovněž 17,20 lyasovou aktivitu, která odstraňuje dva uhlíky postranního řetězce C17 a nahrazuje je ketoskupinou (= O).

Tato poslední akce snižuje počet uhlíků o dva a produkuje steroidy typu C19. Pokud je účinek na 17-hydroxypregnenolon, výsledkem je dehydroepiandrosteron; Pokud je naopak dotčenou látkou hydroxyprogesteron, potom bude produktem androstenedion.

Obě sloučeniny jsou součástí tzv. 17-ketosteroidů, protože mají na uhlíku 17 ketonovou skupinu.

3β-hydroxysteroid dehydrogenáza také přeměňuje dehydroepiandrosteron na androstenedion, ale nejčastější je to, že první je přeměněn na dehydroepiandrosteron sulfát sulfokinázou, která je přítomna téměř výhradně v retikulární zóně.

Syntéza mineralokortikoidů (Aldosteron)

Zona glomerularis postrádá enzym 17a-hydroxylázu a nemůže syntetizovat 17-hydroxysteroidní prekurzory kortizolu a pohlavních hormonů. Rovněž nemá 11p-hydroxylázu, ale má enzym zvaný aldosteron syntetáza, který může postupně produkovat kortikosteron, 18-hydroxykortikosteron a mineralokortikoidní aldosteron.

Působení mineralokortikoidů

Nejvýznamnějším mineralokortikoidem je aldosteron syntetizovaný v zona glomerularis kůry nadledvin, ale glukokortikoidy také vykazují mineralokortikoidní aktivitu.

Minerální kortikoidní aktivita aldosteronu se vyvíjí na úrovni tubulárního epitelu distálního nefronu, kde podporuje sekreci sodíku (Na +) a draslík (K +), čímž přispívá k zachování hladin těchto iontů v tělní tekutiny.

- Syntéza mužských pohlavních steroidů ve varlatech

Syntéza semenných androgenů probíhá na úrovni Leydigových buněk. Testosteron je hlavní androgenní hormon produkovaný ve varlatech. Jeho syntéza zahrnuje počáteční produkci androstendionu, jak bylo popsáno výše pro syntézu androgenů na úrovni kůry nadledvin.

Androstendion se převádí na testosteron působením enzymu 17ß-hydroxysteroid dehydrogenázy, který nahrazuje ketonovou skupinu na uhlíku 17 hydroxylovou skupinou (OH).

V některých tkáních, které slouží jako cíl pro testosteron, je redukován 5a-reduktázou na dihydrotestosteron s větší androgenní schopností.

- Syntéza ženských pohlavních steroidů ve vaječnících

K této syntéze dochází cyklicky doprovázející změny, ke kterým dochází během ženského pohlavního cyklu. Syntéza se vyskytuje ve folikulu, který zraje během každého cyklu, aby uvolnil vajíčko a poté vytvořil odpovídající luteum corpus.

Estrogeny jsou syntetizovány v granulárních buňkách zralého folikulu. Zralý folikul obsahuje ve své tece buňky, které produkují androgeny, jako je androstenedion a testosteron.

Tyto hormony se rozptylují do sousedních granulózních buněk, které mají aromatázový enzym, který je převádí na estron (El) a 17ß-estradiol (E2). Z obou je syntetizován estriol.

Akce pohlavních steroidů

Androgeny a estrogeny mají jako hlavní funkci vývoj mužských a ženských pohlavních charakteristik. Androgeny mají anabolické účinky podporováním syntézy strukturálních proteinů, zatímco estrogeny upřednostňují osifikační proces.

Estrogeny a progesteron uvolňované během ženského sexuálního cyklu jsou určeny k přípravě ženského těla na případné těhotenství, které je výsledkem oplodnění zralého vajíčka uvolněného během ovulace.

Mechanismus účinku

Pokud potřebujete obnovit paměť o mechanismu působení hormonů, doporučujeme před dalším čtením sledovat následující video.

Mechanismus působení steroidních hormonů je u všech podobný. V případě lipofilních sloučenin se rozpustí bez problémů v lipidové membráně a pronikají do cytoplazmy svých cílových buněk, které mají specifické cytoplazmatické receptory pro hormon, na který musí reagovat.

Jakmile se vytvoří komplex hormon-receptor, prochází jadernou membránou a váže se v genomu, způsobem transkripčního faktoru, s elementem hormonální odpovědi (HRE) nebo genem primární odpovědi, který zase místo toho může regulovat jiné tzv. sekundární odezvové geny.

Konečným výsledkem je podpora transkripce a syntéza messengerových RNA, které jsou přeloženy do ribozomů hrubého endoplazmatického retikula, které nakonec syntetizuje proteiny indukované hormonem.

Aldosteron jako příklad

Aldosteronová molekula

Působení aldosteronu se provádí hlavně na úrovni konečné části distální trubice a ve sběrných kanálech, kde hormon podporuje reabsorpci Na + a sekreci K +.

V luminální membráně hlavních tubulárních buněk v této oblasti jsou epitelové Na + kanály a K + kanály typu „ROMK“ (Renal Outer Medullary draslíkový kanál).

Bazolaterální membrána má Na + / K + ATPázové pumpy, které nepřetržitě čerpají Na + z buňky do bazolaterálního intersticiálního prostoru a zavádějí K + do buňky. Tato aktivita udržuje velmi nízkou intracelulární koncentraci Na + a podporuje vytvoření koncentračního gradientu pro tento ion mezi lumen tubulu a buňkou.

Tento gradient umožňuje, aby se Na + pohyboval směrem k buňce epiteliálním kanálem, a protože Na + prochází sám, zůstává pro každý iont, který se pohybuje, nekompenzovaný záporný náboj, který způsobuje, že lumen tubulu je negativní vůči intersticii. To znamená, že se záporným světlem vytváří rozdíl transepiteliálního potenciálu.

Tato negativita světla upřednostňuje výstup K +, který je díky své vyšší koncentraci v buňce a negativita světla vylučována směrem k lumenu tubulu, aby byla konečně vyloučena. Právě tato reabsorpce Na + a sekreční aktivita K + je regulována působením aldosteronu.

Aldosteron přítomný v krvi a uvolňovaný zona glomerularis v reakci na působení angiotensinu II nebo na hyperkalémii, proniká do hlavních buněk a váže se svým intracytoplazmatickým receptorem.

Tento komplex se dostává do jádra a podporuje transkripci genů, jejichž exprese skončí zvyšováním syntézy a aktivity Na + / K + pump, epiteliálních Na + kanálů a ROMK K + kanálů, jakož i dalších proteinů. Odezva, která bude mít jako globální účinek retenci Na + v těle a zvýšení vylučování K + močí.

Reference

1. Ganong WF: Adrenální medulla a kůra nadledvin, 25. vydání. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Adrenocortical Hormones, v učebnici lékařské fyziologie, 13. vydání, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormon, v Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. vydání, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrinní systém, In: Physiologie, 6. vydání; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H a Strang KT: Reprodukční fyziologie žen, Vanderova fyziologie člověka: Mechanismy funkce těla, 13. vydání; EP Widmaier et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2014.