INKRETINY: TYPY A JEJICH STRUKTURA, FUNKCE, MECHANISMUS PŮSOBENÍ - BIOLOGIE - 2025

Tyto Inkretiny jsou gastrointestinální hormony, které stimulují sekreci fyziologických koncentrací inzulínu. Termín se v současnosti používá pro označení dvou různých střevních hormonů, které mají různé technické názvy: GIP nebo „glukózově závislý inzulinotropní polypeptid" a GLP-1 nebo „glukagonu podobný peptid 1".

"Inkretin" je slovo a koncept vytvořený v roce 1932 belgickým fyziologem Jeanem La Barrem, který jej představil, aby definoval střevní hormonální faktory, které doplňovaly účinky sekretinu na endokrinní pankreatickou sekreci.

Schéma mechanismu účinku některých inkretinů a jejich inhibitorů (Zdroj: Klinické případy, Ilmari Karonen přes Wikimedia Commons)

Jinými slovy, La Barre používal termín inkretin k označení jakéhokoli střevního hormonu, který byl za fyziologických podmínek schopen stimulovat nebo přispívat k sekreci pankreatických hormonů, jako je inzulín, glukagon, pankreatický polypeptid (PP) a somatostatin. pankreatický.

V současnosti se však termín „inkretin“ používá pouze k označení těch hormonů, které jsou schopné stimulovat glukózou závislou syntézu pankreatického inzulínu, konkrétně dva peptidy známé jako GIP a GLP-1. Příchod nových technologií a hlubších endokrinologických studií však mohl odhalit mnoho dalších peptidů s podobnými aktivitami.

Druhy inkretinů a jejich struktura

Tradičně byly u lidí definovány pouze dva inkretiny: na glukóze závislý inzulinotropní polypeptid (GIP) a glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1); oba hormony působí aditivně při stimulaci sekrece inzulínu.

První z nich, který byl izolován, byl inzulinotropní polypeptid závislý na glukóze (GIP, insulinotropní polypeptid závislý na glukóze). Je to peptidový hormon o přibližně 42 aminokyselinách a patří do skupiny peptidů s glukagonovým sekretinem.

Struktura inkretinového GIP (Zdroj: Uživatel: Ayacop přes Wikimedia Commons)

Druhým objeveným inkretinem byl glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1, od anglického glukagonu podobného peptidu-1), což je vedlejší produkt genu, který kóduje hormon „proglukagon“; část C-terminálního konce proteinu, přesněji.

Funkce

Zpočátku byly inkretiny definovány jako faktory odvozené ze střevního traktu, které mají schopnost snižovat hladinu glukózy v plazmě stimulací sekrece pankreatických hormonů, jako je inzulín a glukagon.

Tento koncept byl udržován s příchodem radioimunoanalýz, kde byla potvrzena trvalá komunikace mezi střevem a endokrinním slinivkou.

Bylo prokázáno, že orální podání glukózy je spojeno s významným zvýšením hladiny inzulínu v plazmě, zejména ve srovnání s výsledky získanými při intravenózním podání glukózy.

Stimuli pro sekreci a působení pankreatického hormonu Insulin (Zdroj: Daniel Walsh a Alan Sved přes Wikimedia Commons)

Předpokládá se, že inkretiny jsou odpovědné za sekreci téměř 70% plazmatického inzulínu po perorálním podání glukózy, protože se jedná o hormony sekretované v reakci na příjem živin, což zvyšuje sekreci glukózy-inzulínu. závislý.

V současné době je vyvíjeno velké úsilí, pokud jde o orální nebo intravenózní podávání inkretinů pacientům s chorobami, jako je diabetes mellitus 2. typu nebo orální intolerance glukózy. Důvodem je, že studie ukázaly, i když předběžně, že tyto látky usnadňují rychlý pokles glykemických hladin po příjmu potravy.

Mechanismus účinku

GIP: Glukóza-dependentní inzulinotropní polypeptid

Tento inkretin je produkován K buňkami tenkého střeva (konkrétně v duodenu a jejunu) v reakci na požití tuku nebo glukózy a je zodpovědný za zvýšení sekrece inzulínu stimulovaného glukózou.

Exprese genu kódujícího tento hormonální faktor byla prokázána u lidí a hlodavců jak v žaludku, tak ve střevě. Studie s tímto hormonem ukazují, že je odvozen od prekurzoru proGIP se 153 aminokyselinami, který má na svých N- a C-koncích dva signální peptidy, které jsou štěpeny, čímž se získá aktivní peptid se 42 zbytky.

Poločas GIP je méně než 7 minut, jakmile je syntetizován a enzymaticky zpracován. Tento peptid je rozpoznáván specifickým receptorem, GIPR, který je umístěn v plazmatické membráně buněk slinivky břišní, v žaludku, v tenkém střevě, v tukové tkáni, v kůře nadledvin, v hypofýze, v srdce, plíce a další důležité orgány.

Když se GIP váže na své receptory na beta buňkách slinivky břišní, vyvolává zvýšení produkce cAMP, také inhibici ATP-dependentních draslíkových kanálů, zvýšení intracelulárního vápníku a nakonec exocytózu inzulínové granule.

Kromě toho tento peptid může stimulovat genovou transkripci a biosyntézu inzulínu, jakož i další složky beta buněk pankreatu, aby „sčítaly“ glukózu. Ačkoli GIP funguje hlavně jako inkretinový hormon, má také jiné funkce v jiných tkáních, jako je například centrální nervový systém, kosti.

GLP-1: Glukagonu podobný peptid 1

Tento peptid je produkován z genu, který kóduje „proglukagon“, takže se jedná o peptid, který sdílí téměř 50% identitu s glukagonovou sekvencí, a proto se nazývá peptid „podobný glukagonu“.

GLP-1, posttranslační proteolytický produkt, je tkáňově specifický a je produkován L buňkami střeva v reakci na příjem potravy. Stejně jako GIP má i tento inkretin schopnost zvýšit sekreci inzulínu stimulovanou glukózou.

Exprese a zpracování genů

Tento peptid je kódován v jednom z exonů genu proglukagonu, který je exprimován v alfa buňkách slinivky břišní, v L buňkách střeva (v distálním ileu) a v neuronech mozkového kmene a hypotalamu.

V pankreatu je exprese tohoto genu stimulována půstem a hypoglykémií (nízké koncentrace glukózy v krvi) a je inhibována inzulínem. Ve střevních buňkách je exprese genu proglukagonu aktivována zvýšením hladin cAMP a příjmem potravy.

Produkt, který je výsledkem exprese tohoto genu, je posttranslačně zpracováván v enteroendokrinních L buňkách (v tenkém střevu), což vede nejen k uvolnění glukagonu podobného peptidu 1, ale také k jiným poněkud neznámým faktorům, jako je glicentin, oxyintomodulin, glukagonu podobný peptid 2 atd.

Výroba a akce

Požití potravin, zejména těch, které jsou bohaté na tuky a sacharidy, stimuluje sekreci peptidu GLP-1 z intestinálních enteroendokrinních L buněk (může dojít také ke stimulaci nervů nebo zprostředkované mnoha dalšími faktory).

Některé funkce peptidu GLP-1 kromě jeho působení jako inkretinového hormonu (Zdroj: BQUB13-Cbadia přes Wikimedia Commons)

U lidí a hlodavců se tento peptid uvolňuje do krevního řečiště ve dvou fázích: 10 až 15 minut po požití a 30 až 60 minut po něm. Aktivní život tohoto hormonu v krvi je kratší než 2 minuty, protože je rychle proteolyticky inaktivován enzymem dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4).

GLP-1 se váže na specifický membránový receptor (GLP-1R) na různých buňkách v těle, včetně některých endokrinních buněk slinivky břišní, kde stimuluje sekreci inzulínu závislou na glukóze.

Jak?

Vazba GLP-1 na jeho receptor na beta buňkách slinivky břišní aktivuje produkci cAMP zprostředkovaného adenylátcyklázou v těchto buňkách. Existuje přímá inhibice draslíkových kanálů závislých na ATP, což depolarizuje buněčnou membránu.

Následně se zvyšují hladiny intracelulárního vápníku, což je výsledek přílivu extracelulárního vápníku závislého na GLP-1 přes vápníkové kanály závislé na napětí, aktivaci neselektivních kationtových kanálů a mobilizaci zásob vápníku. intracelulární.

Zvyšuje také mitochondriální syntézu ATP, což podporuje depolarizaci. Později jsou draslíkové kanály řízené napětím uzavřeny, což zabraňuje repolarizaci beta buněk a nakonec dochází k exocytóze granulí pro skladování inzulínu.

V gastrointestinálním systému má vazba GLP-1 na jeho receptory inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny a vyprazdňování žaludku, což zmírňuje zvýšení hladiny glukózy v krvi spojené s příjmem potravy.

Reference

1. Baggio, LL a Drucker, DJ (2007). Biologie inkretinů: GLP-1 a GIP. Gastroenterology, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Fyziologie inkretinů ve zdraví a nemoci. Přehled diabetických studií: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Diferenciace inkretinových terapií na základě strukturální aktivity a metabolismu: Zaměření na liraglutid. Farmakoterapie: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., a Egan, JM (2008). Role inkretinů při homeostáze glukózy a léčbě diabetu. Pharmacological Reviews, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, a Meier, JJ (2018). Inkretinové hormony: jejich role ve zdraví a nemoci. Diabetes, obezita a metabolismus, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Původ a porozumění konceptu inkretinu. Hranice v endokrinologii, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Inkretiny, sekrece inzulínu a diabetes mellitus 2. typu. Diabetologia, 47 (3), 357-366