ZÁNĚT: AKTIVACE A FUNKCE - BIOLOGIE - 2025

Inflamazóm je komplex skládající se z několika proteinových domén nacházejících se v buněčném cytosolu, jehož funkcí je působit jako receptory a senzory pro vrozeného imunitního systému. Tato platforma je obrannou bariérou proti vstupu patogenních mikroorganismů, která vyvolává zánětlivou odpověď zprostředkovanou aktivací kaspázy-1.

Několik studií na myších naznačuje roli zánětlivého svalu při výskytu závažných onemocnění pro veřejné zdraví. Z tohoto důvodu byl studován vývoj léčiv, které ovlivňují zánětlivé tkáně ke zlepšení zánětlivých onemocnění.

Struktura zánětu. Haitao Guo z Wikimedia Commons.

Inflammasomy indukují zánětlivá, autoimunitní a neurodegenerativní onemocnění, jako je roztroušená skleróza, Alzheimerova a Parkinsonova choroba. Stejně jako metabolické poruchy, jako je ateroskleróza, diabetes typu 2 a obezita.

Jeho objev byl proveden skupinou vědců pod vedením Dr. Tschoppa (Martinon 2002). Vytvoření této struktury je způsobeno indukcí imunitní odpovědi, jejímž účelem je eliminovat patogenní mikroorganismy nebo fungovat jako senzor a aktivátor buněčných zánětlivých procesů.

Sestavení této platformy vyvolává stimulaci procaspázy-1 nebo procaspázy-11, což pak způsobuje tvorbu kaspázy-1 a kaspázy-11. Tyto události vedou k produkci prozánětlivých cytokinů interleukinu-1, které se nazývají interleukin-1 beta (IL-lp) a interleukin-18 (IL-18), které pocházejí z proIL-lp a proIL-18.

Inflammasomy jsou důležité struktury aktivované řadou PAMP (molekulární vzorce spojené s patogenem) a DAMP (molekulární vzorce spojené s poškozením). Indukují štěpení a uvolňování prozánětlivých cytokinů interleukin-1 beta (IL-lp) a interleukin-18 (IL-18). Jsou tvořeny receptorem domény vázající se na nukleotid (NLR) nebo AIM2, ASC a kaspáza-1.

Aktivace zánětlivého svalu

Záněty jsou vojáci, kteří se objevují v buněčném cytosolu. Tento typ reakce je způsoben přítomností podezřelých činitelů, jako jsou PAMP a DAMP (Lamkanfi et al, 2014). Aktivace receptorů rodiny cytoplazmatických nukleotidových vazebných domén (NLR) vytváří komplex.

Některé příklady jsou NLRP1, NLRP3 a NLRC4, jakož i další receptory, jako je takzvaný nepřítomný v melanomu 2 (AIM2). V této skupině je zánětlivým nádorem, který byl hodnocen ve větší míře, NLRP3, vzhledem k jeho velkému patofyziologickému významu v infekčních a zánětlivých procesech. Účastní se také adaptérový protein ASC a efektorový protein kaspáza-1.

Narození NLRP3

Inflammasom NLRP3 vzniká v reakci na skupinu signálů, které mohou být bakteriální, fungální, protozoální nebo virové složky. Kromě mnoha dalších faktorů, jako je adenosintrifosfát (ATP), oxid křemičitý, kyselina močová, některé toxiny indukující póry, (Halle 2008). Struktura NLRP3 je znázorněna na obrázku 1.

Inflammasom NLRP3 je aktivován různými signály, které připomínají ohňostroje, které signalizují, že tato struktura začne fungovat. Příklady jsou výstup draslíku z buňky, produkce kyslíku reaktivních složek mitochondrie (ROS), uvolňování kardiolipinu, mitochondriální DNA nebo katepsinu.

Molekulární signály související s patogenními (PAMP) nebo nebezpečím indukujícími (DAMP) mikroorganismy a prozánětlivými cytokiny (jako je TNF-a, IL-lp, IL-6, IL-18), probudily NF-kB. Toto je signál pro aktivaci zánětlivého NLRP3. Indukuje mimo jiné produkci NLRP3, pro-IL1p a pro-IL-18 a prozánětlivých cytokinů, jako je IL-6, IL-8 a TNF-a.

Následující signál říká, že se zánětlivá buňka NLRP3 sestaví tak, že se poté objeví komplex NLRP3 / ASC / Pro-kaspáza-1, který informuje kaspázu-1, že musí být aktivována. Následující krok indukuje zrání pro-IL-lp a pro-IL-18 a IL-lp a IL-18 vznikají v jejich aktivních formách.

IL-lp a IL-18 jsou cytokiny, které podporují zánětlivý proces. Ve spojení s těmito událostmi se také může objevit apoptóza a piroptóza.

Aktivační modely NLRP3. Autor: Rjoo317, z Wikimedia Commons.

Funkce zánětlivého

Zánět NLRP3 se nachází v makrofázích, monocytech, dendritických buňkách a neutrofilech. Může to být anděl, když útočí na infekční agens aktivací zánětlivého procesu. Nebo naopak, démon, který může vyvolat rozvoj různých nemocí. To je způsobeno narušenou a nekontrolovanou aktivací, když je ovlivněna její regulace.

Inflammasom je hlavním aktérem událostí fyziologie a patologie některých nemocí. Bylo pozorováno, že se podílí na nemocích spojených se zánětem. Například diabetes typu 2 a ateroskleróza (Duewell et al, 2010).

Některé studie ukazují, že autoinflamační syndromy jsou způsobeny problémy s regulací NLPR3, která způsobuje velmi hluboký a neuspořádaný chronický zánět, zjevně spojený s produkcí IL-lp. S použitím antagonistů tohoto cytokinu toto onemocnění snižuje jeho škodlivé účinky na postižené osoby (Meinzer et al, 2011).

Úloha zánětlivých nádorů při vývoji nemocí

Některé výzkumy ukázaly, že záněty jsou důležité při poškození způsobeném onemocněním jater. Imaeda a kol. (2009) naznačují, že zánětlivá NLRP3 působí hepatotoxicitou acetaminofenu. Tyto studie pozorují, že myši ošetřené acetaminofenem a nedostatkem NLRP3 mají nižší úmrtnost.

Inflammasom NLRP3 funguje jako regulátor střevní homeostázy modulací imunitní odpovědi na střevní mikrobiotu. U myší s deficitem NLRP3 se mění množství a typ mikrobioty (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Závěrem lze říci, že zánět může působit na dobré straně jako molekulární platforma, která útočí na infekce, stejně jako na temné straně jako aktivátor Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, diabetes mellitus typu 2 nebo aterosklerózy.

Reference

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Záněty na zdraví a nemoci. Nature 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Inflammasom: molekulární platforma spouštějící aktivaci zánětlivých kaspáz a zpracování proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Záněty: mechanismus účinku, role v nemoci a léčiva. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mechanismy a funkce zánětlivých buněk. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Mniši BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ a Golenbock DT. (2008). Inflammasom NALP3 se podílí na vrozené imunitní reakci na amyloid-beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). Inflammasomy NLRP3 jsou nutné pro aterogenezi a jsou aktivovány krystaly cholesterolu. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Léčiva zaměřená na interleukin-1 u familiární středomořské horečky: série případů a přehled literatury. Seminář Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Kontrola střevní homeostázy, kolitidy a kolorektálního karcinomu spojeného se zánětlivými kaspázami. Immunity, 32: 367-78. doi: 10,016 / j.immuni.2010.02.012