ISOCHROMOSOM: DEFINICE, PŮVOD, SOUVISEJÍCÍ PATOLOGIE - BIOLOGIE - 2025

Isochromosome je abnormální metacentrickou chromozomu, který je způsoben ztrátou jednoho z ramen rodičovského chromozomu a následné zdvojení ramene, která je zachována.

K objasnění vzniku tohoto typu genetické abnormality byly navrženy dva mechanismy. Čím více z nich dva přijali, navrhuje se, že isochromosomy vznikají během procesu buněčného dělení jako produkt transverzálního dělení centroméry spíše než podélného.

Tvorba isochromosomu. Miguelferig, z Wikimedia Commons.

Protože výsledek spočívá ve změně genetické informace obsažené v rodičovském chromozomu, může vzniknout řada genetických poruch. Turnerův syndrom, ke kterému dochází v důsledku zdvojení dlouhého ramene chromozomu X a ztráty krátkého ramene, byl z těchto poruch nejvíce studován.

S těmito typy abnormalit je navíc spojeno mnoho typů rakoviny. Proto se studium isochromosomů stalo atraktivní a důležitou oblastí výzkumu.

Isochromozom: strukturální chromozomální abnormalita

Izochromozom je strukturální chromozomální abnormalita, která vede k aberantní metacentrickému chromozomu. To je způsobeno ztrátou jednoho z ramen chromatidu a následnou duplikací undeletovaného ramene.

Jinými slovy, na tomto chromozomu jsou obě ramena chromatidu morfologicky a geneticky identická. Výsledkem této duplikace je částečná monosomie nebo částečná trizomie.

Monosomie je termín používaný k označení skutečnosti, že genetické informace obsažené v lokusu se nacházejí v jediné kopii. Situace, která je neobvyklá v diploidních buňkách, kde jsou vždy přítomny dvě kopie. Nyní se říká, že je částečná, když se ztracená informace nachází na druhém chromozomu páru.

Na druhé straně je trizomie způsobená tímto typem strukturálního narušení částečná, protože genetická informace obsažená v paži je přítomna ve třech kopiích.

Dvě z těchto kopií jsou však stejné, jsou výsledkem duplikace jednoho z ramen v jednom z chromozomů páru.

Původ

Mechanismy, kterými se generují isochromosomy, stále ještě nejsou zcela objasněny. Jsou však podporována dvě dosavadní vysvětlení.

První z nich, nejvíce přijímaný, uvádí, že během buněčného dělení je centroméra tvořena příčným a nikoliv podélným dělením, jak se obvykle vyskytuje za normálních podmínek. To vede ke ztrátě jednoho z ramen rodičovského chromozomu a následnému zdvojení paže, které zůstává nedotčeno.

Druhý mechanismus zahrnuje oddělení jednoho z ramen a jeho následnou fúzi dceřiných chromatidů těsně nad centromérou, což vede ke vzniku chromozomu se dvěma centromery (dcentrický chromozom). Na druhé straně jeden z těchto dvou centromerů zažívá úplnou ztrátu funkčnosti, což umožňuje normální chromozomální segregaci během dělení buněk.

Související patologie

Vytváření isochromosomů má za následek nerovnováhu v množství genetické informace v držení rodičovských chromozomů. Tyto nerovnováhy často vedou ke vzniku genetických poruch, které se promítají do konkrétních patologií.

Mezi mnoha syndromy, které byly spojeny s tímto typem strukturální abnormality, najdeme Turnerův syndrom. Tento stav je nejznámější, ve skutečnosti souvisí s první zprávou o izochromozomu u lidí. Ten pochází z formování X izochromozomu, ve kterém byla krátká paže původního chromozomu ztracena a dlouhá paže byla duplikována.

Četné výzkumy ukázaly, že přítomnost isochromosomů je spouštěčem vývoje četných typů rakoviny, mezi nimiž vyniká chronická myeloidní leukémie spojená s isochromosomem i (17q). Tato zjištění činí z izochromosomů vysoce relevantní zaměření pro vědce.

Co je chromozom?

Ve všech živých buňkách je DNA zabalena do vysoce organizovaných struktur nazývaných chromozomy.

K tomuto balení v eukaryotických buňkách dochází díky interakci DNA s proteiny zvanými histony, které ve skupině osmi jednotek (oktamer) tvoří nukleozom.

Nukleozom (základní jednotka organizace chromatinu) se skládá z histonového oktameru složeného z histonových dimerů H2A, H2B, H3 a H4. Struktura oktameru se podobá cívce nitě, skrz kterou je navinuta velká molekula DNA.

Navinutí molekuly DNA skrze obrovské množství nukleosomů spojených mezerníkovými oblastmi spojenými s jiným typem histonu (H1) nazývaným linkery, nakonec vede ke vzniku chromozomů. Ten lze vidět pod mikroskopem jako dobře definovaná těla během procesů buněčného dělení (mitóza a meióza).

Každý diploidní druh má dobře definovaný počet párů chromozomů. Každá dvojice se vyznačuje velikostí a tvarem pro snadnou identifikaci.

Struktura chromozomů

Chromozomy mají poměrně jednoduchou strukturu tvořenou dvěma paralelními rameny (chromatidy), které jsou spojeny centromérou, hustě zabalenou strukturou DNA.

Sekce centromery každý chromatid do dvou ramen, z nichž jedna měla krátkou délku nazvanou „P rameno“ a druhá větší délku označovala „Q rameno“. V každé z ramen každého chromatidu jsou geny uspořádány na stejných místech.

Tvorba isochromosomu. Miguelferig, z Wikimedia Commons

Pozice centromery podél každého chromatidu vede ke vzniku různých strukturních typů chromozomů:

- Acrocentric: ty, ve kterých centroméra zaujímá polohu velmi blízko k jednomu z konců a která tvoří velmi dlouhou ruku vůči druhému.

- Metacentrické: v tomto typu chromozomů centroméra zaujímá střední polohu, což vede ke vzniku zbraní stejné délky.

- Submetacentrické: jedná se o centromeru, která je od středu posunuta jen nepatrně, což vede k tomu, že se ramena liší jen velmi malou délkou.

Chromozomální abnormality

Každý z chromozomů, které tvoří karyotyp jednotlivce, obsahuje miliony genů, které kódují nekonečné proteiny, které plní různé funkce, jakož i regulační sekvence.

Každá událost, která zavádí změny ve struktuře, počtu nebo velikosti chromozomů, může vést ke změnám v množství, kvalitě a umístění genetických informací v nich obsažených. Tyto změny mohou vést ke katastrofickým podmínkám, a to jak ve vývoji, tak ve fungování jednotlivců.

Tyto abnormality jsou obvykle generovány během gametogeneze nebo během raných stádií embryonálního vývoje a ačkoli mají tendenci být velmi rozmanité, byly zjednodušeny do dvou kategorií: strukturální chromozomální abnormality a numerické chromozomální abnormality.

První zahrnuje variace ve standardním počtu chromozomů, to znamená, že naráží na ztrátu nebo zisk chromozomů, zatímco druhý odkazuje na ztrátu, zdvojení nebo inverzi části chromozomu.

Reference

1. Alberts B, Johnson AD, Lewis J, Morgan D, Raff M, Roberts K, Walter P. (2014) Molecular Biology of the Cell (6. vydání). WW Norton & Company, New York, NY, USA.
2. Annunziato A. Balení DNA: Nukleosomy a chromatin. Přírodní vzdělávání. 2008; 1:26.
3. Caspersson T, Lindsten J, Zech L. Povaha strukturních aberací chromozomů X u Turnerova syndromu, jak byla odhalena fluorescenční analýzou chinakrinní hořčice. Hereditas. 1970; 66: 287-292.
4. de la Chapelle A. Jak vznikají lidské izochromosomy? Rakovina Genet Cytogenet. 1982; 5: 173-179.
5. Fraccaro M, Ikkos D, Lindsten J, Luft R, Kaijser K. Nový typ chromozomální abnormality v gonadální dysgenezi. Lanceta. 1960; 2: 1144.
6. První mezinárodní workshop o chromozomech v leukémii. Chromozomy u Phi-pozitivní chronické granulocytární leukémie. Br J Haematol. 1978; 39: 305-309.
7. Mitelman F, Levan G. Shlukování aberací na specifické chromozomy v lidských nádorech. Hereditas. 1978; 89: 207-232.
8. Simpson JL. Poruchy sexuální diferenciace. 1970. Academic Press, New York, San Francisco, Londýn.
9. Vinuesa M, Slavutsky I, Larripa I. Přítomnost isochromosomů při hematologických onemocněních. Rakovina Genet Cytogenet. 1987; 25: 47-54.