MAKROLIDY: MECHANISMUS ÚČINKU, KLASIFIKACE A ÚČINKY - LÉK - 2025

Tyto Makrolidy jsou skupinou antimikrobiálních léků, které působí tím, zamezení tvorby bakteriálních proteinů. U většiny organismů tato akce inhibuje bakteriální růst; ve vysokých koncentracích však může způsobit smrt buněk.

Poprvé byl popsán v roce 1952, když McGuire a jeho tým objevili erytromycin, stali se jednou z nejrozšířenějších skupin antibiotik na světě. Od 70. let 20. století byly vyvinuty první syntetické makrolidy - jako je azithromycin a klarithromycin - hlavně k perorálnímu podávání.

Erythromycin, stejně jako mnoho jiných antibiotik, byl izolován z bakterie Saccharopolyspora erythraea. Dříve známý jako Streptomyces erythraeus, jedná se o bakterii přítomnou v půdě, jejíž cytochor P450 je zodpovědný za syntézu antibiotika částečným hydroxylačním procesem.

Mechanismus účinku

Makrolidy působí na ribozomální úrovni, konkrétně na 50S podjednotce, blokující její působení. Tímto způsobem inhibují proteinovou syntézu citlivých mikroorganismů bez ovlivnění ribozomů savců. Tento efekt dokáže zabránit růstu bakterií.

Kvůli jejich mechanismu účinku jsou makrolidy považovány za bakteriostatická antibiotika. V závislosti na dávce a citlivosti bakterií se však mohou stát baktericidními. Je důležité poznamenat, že makrolidy mají účinek pouze na buňky, které se replikují nebo ve fázi růstu.

Důležitou charakteristikou makrolidů je jejich schopnost koncentrace v makrofágech a polymorfonukleárních buňkách. Z tohoto důvodu jsou antibiotiky volby pro intracelulární bakterie nebo atypické bakterie. Kromě toho mají prodloužený postantibiotický účinek a lze je použít s pohodlnými dávkami.

Imunomodulační účinek

Pro makrolidy bylo popsáno mnoho biologických aktivit, včetně schopnosti modulovat zánětlivé procesy.

Tato skutečnost je vedla také k tomu, aby byly indikovány k léčbě zánětů zprostředkovaných neutrofilem u mnoha onemocnění dýchací sféry s difuzní bronchiolitidou nebo cystickou fibrózou.

Zdá se, že tyto imunomodulační akce fungují různými způsoby. Jeden z nich souvisí s inhibicí extracelulární fosforylace a aktivací jaderného faktoru Kapa-B, což jsou oba účinky s protizánětlivými výsledky.

Kromě toho je jeho intracelulární přítomnost spojena s regulací imunitní aktivity samotné buňky.

Hlavním problémem generovaným použitím makrolidů jako imunomodulátorů je bakteriální rezistence. Vědci v současné době pracují na vytvoření neibiotického makrolidu, který bude použit pouze jako imunitní modulátor bez rizika antimikrobiální rezistence.

Klasifikace

Podle své chemické struktury

Vzhledem ke své chemické struktuře, ve které existuje společný makrocyklický laktonový kruh pro všechny makrolidy, existuje klasifikace, která bere v úvahu počet atomů uhlíku přítomných v uvedeném kruhu.

14 atomů uhlíku

- Erythromycin.

- Clarithromycin.

- Telithromycin.

- Dirithromycin.

15 atomů uhlíku

- Azithromycin.

16 atomů uhlíku

- Spiramycin.

- Midecamycin.

Podle svého původu

Některé publikace nabízejí další klasifikaci makrolidů na základě jejich původu. Přestože nejsou obecně přijímány, níže uvedené informace jsou cenné:

Přirozený původ

- Erythromycin.

- Myocamycin.

- Spiramycin.

- Midecamycin.

Syntetický původ

- Clarithromycin.

- Azithromycin.

- Roxithromycin.

Podle generací

Třetí klasifikace organizuje makrolidy podle generací. Je založen na chemické struktuře a farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostech.

První generace

- Erythromycin.

Druhá generace

- Josamycin.

- Spiramycin.

- Myocamycin.

Třetí generace

- Azithromycin.

- Roxithromycin.

- Clarithromycin.

Čtvrtá generace (ketolidy)

- Telithromycin.

- Cromromycin.

Někteří autoři považují ketolidy za skupinu odlišnou od antibiotik, i když nejpřísnější tvrdí, že se jedná o důležitou modifikaci makrolidů, protože zachovává stejný původní kruh a mechanismus účinku.

Nejdůležitější rozdíl mezi mateřskými makrolidy a ketolidy je spektrum účinku. Makrolidy až do třetí generace mají větší aktivitu proti grampozitivním; místo toho jsou ketolidy účinné proti gramnegativním, zejména Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis.

Nepříznivé účinky

Většina makrolidů má stejné vedlejší reakce, které, i když vzácné, mohou být nepříjemné. Nejdůležitější jsou popsány níže:

Gastrointestinální poruchy

Mohou se projevovat jako nevolnost, zvracení nebo bolest břicha. Je častější při podávání erytromycinu a je připisován jeho prokinetickým účinkům.

Některé případy pankreatitidy byly popsány po podání erytromycinu a roxithromycinu, které souvisely se spastickými účinky na svěrače Oddi.

Vzácnou, ale závažnou komplikací je hepatotoxicita, zejména pokud jde o ketolidy. Mechanismus poškození jater není dobře znám, ale ustoupí, když je léčivo staženo.

Byl popsán u těhotných žen nebo mladých lidí a je doprovázen bolestmi břicha, nevolností, zvracením, horečkou a žloutenkovým nádechem kůže a sliznic.

Přecitlivělost

Může se projevit v různých systémech, jako je kůže a krev, ve formě vyrážky nebo horečky a eosinofilie. Po ukončení léčby tyto účinky zmizí.

Není přesně známo, proč se vyskytují, ale mohou zahrnovat imunologické účinky makrolidů.

Kardiovaskulární účinky

Prodloužení QT je nejčastěji hlášenou srdeční komplikací po podání makrolidu. Byly také popsány případy polymorfní komorové tachykardie, jsou však velmi vzácné.

V roce 2017 si FDA (regulační orgán pro léčiva ve Spojených státech) vyhradil ketolidy pouze pro případy pneumonie získané komunitou v důsledku srdečních komplikací a jiných nepříznivých účinků, které způsobil, přičemž přestal být indikován v případech sinusopatie, faryngotonsillitidy nebo komplikovaná bronchitida.

Ačkoli většina makrolidů je předepisována orálně, stávající intravenózní formy mohou způsobit flebitidu. Pomalé podávání se doporučuje přes velkou periferní linii nebo centrální linii a vysoce zředěné ve fyziologickém roztoku.

Ototoxicita

Ačkoli se to běžně nevyskytuje, u pacientů, kteří konzumují vysoké dávky erytromycinu, klaritromycinu nebo azithromycinu, byly popsány případy ototoxicity s tinnitem a dokonce i hluchotou. Tento nepříznivý účinek je častější u starších pacientů a pacientů s chronickým selháním jater nebo ledvin.

Jiné nežádoucí účinky

Podávání těchto léků jakoukoli cestou, zejména orálně, může způsobit špatnou chuť v ústech.

Ketolidy byly spojovány s přechodnými poruchami zraku. Jeho použití by se nemělo u těhotných žen - protože jeho působení na plod není s jistotou známo - a u pacientů s myasthenia gravis.

Při podávání ve spojení s jakýmkoli jiným léčivem, které je metabolizováno systémem cytochromu P450, isoenzymu 3A4, je nutná opatrnost.

To může zvýšit sérové ​​hladiny digoxinu a mít antagonistický účinek, když je podáván s chloramfenikolem nebo linkosaminem.

Reference

1. Encyklopedie Britannica (2017). Macrolide. Obnoveno z: britannica.com
2. Kanoh, Soichiro a Rubin, Bruce (2010). Mechanismy účinku a klinické aplikace makrolidů jako imunomodulačních léků. Clinical Microbiology Reviews, 23 (3), 590-615.
3. Mazzei, T; Mini, E; Novelli, A a Periti, P (1993). Chemie a způsob působení makrolidů. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, svazek 31, 1-9.
4. Zhanel, GG a kol. (2002). Ketolidy: kritická recenze. Drugs, 62 (12), 1771-1804.
5. Wikipedia (poslední vydání 2018). Makrolidy. Obnoveno z: es.wikipedia.org
6. Cosme, Veronica (nd). Makrolidy. Obnoveno z: infecto.edu.uy
7. Cobos-Trigueros, Nazaret; Ateka, Oier; Pitart, Cristina a Vila, Jordi (2009). Makrolidy a ketolidy. Infectious Diseases and Clinical Microbiology, 27, 412-418.