Haploinsufficiency je nosič ve kterém jednotlivec z jedné dominantní alely vyjadřuje abnormální fenotyp netypickou tohoto zvláštnost genetické jevu. Jedná se tedy o výjimku z klasických dominantních / recesivních vztahů.
Svým způsobem se liší od neúplné dominance, protože haploinsufficient také neprojevuje vlastnost jako mezistupeň mezi extrémy charakteru. Haploinsoficience je důsledkem pozměněné nebo nedostatečné exprese produktu kódovaného solitivní funkční alelou.
Jedná se tedy o alelický stav, který může ovlivnit heterozygoti i hemizygoty u diploidních jedinců. Je to lékařský termín pro definování určitých genetických stavů, téměř vždy metabolických. Je to do jisté míry neúplná dominance s klinickými důsledky.
Všichni lidé jsou hemizygotní pro geny na pohlavním chromosomovém páru. Muži, protože nesou jeden chromozom X, kromě chromozomu Y, který není homologní s předchozím.
Ženy, protože i když nesou dvě kopie chromozomu X, v každé buňce těla funguje pouze jedna. Druhý je inaktivován umlčováním genů, a proto je obecně geneticky inertní.
Lidé však nejsou haploinově postačující pro všechny geny nesené chromozomem X. Dalším způsobem, jak být hemizygní (non-sexuální) pro konkrétní gen, je vlastnit konkrétní alelu v konkrétním lokusu na chromozomu a její deleci v homologním páru.
Haploinformace není mutace. Mutace v genu, který je středem zájmu, však ovlivňuje fenotypové chování u heterozygotů s dostatečnou haploinogenitou, protože jediná funkční alela genu není dostatečná pro stanovení normality jeho nosiče. Haploinsuficience jsou obvykle pleiotropní.
Haploinsoficience v heterozygotech
Monogenní vlastnosti jsou určeny expresí jediného genu. Toto jsou typické případy alelických interakcí, které budou mít v závislosti na genetickém složení jednotlivce jedinečný projev - téměř vždy ze všeho nebo z ničeho.
To znamená, že homozygotní dominantní (AA) a heterozygotní (Aa) budou vykazovat fenotyp divokého typu (nebo „normální“), zatímco homozygotní recesivní (aa) budou zobrazovat mutantní fenotyp. Tomu říkáme dominantní alelická interakce.
Pokud je dominance neúplná, heterozygotní vlastnost je střední v důsledku snížené genetické dávky. U heterozygotů s nedostatečným množstvím haploinů takové špatné dávkování neumožňuje funkci, kterou by genový produkt měl plnit normálním způsobem.
Tento jedinec ukáže fenotyp své heterozygotnosti pro tento gen jako nemoc. Mnoho autozomálně dominantních onemocnění splňuje tato kritéria, ale ne všechna.
To znamená, že dominantní homozygot bude zdravý, ale jednotlivci s jakýmkoli jiným genetickým make-upem to nebudou. U homozygotní dominance bude zdraví jednotlivce; u heterozygotů bude projev nemoci dominantní.
Tento zjevný rozpor je jednoduše důsledkem škodlivého (klinického) účinku u jedince genu, který není exprimován na odpovídající úrovni.
Haploineficience u hemizygotů
Situace se mění (z hlediska genotypu) u hemizygotů, protože hovoříme o přítomnosti jediné alely pro gen. To znamená, jako by to byl částečný haploid pro tento lokus nebo skupinu lokusů.
K tomu může dojít, jak jsme již zmínili, v nosičích delecí nebo v nosičích dimorfních pohlavních chromozomů. Účinek sníženého dávkování je však stejný.
Mohou však existovat o něco složitější případy. Například u Turnerova syndromu u žen s jediným chromozomem X (45, XO) se zdá, že nemoc není způsobena hemizygním fenotypovým stavem chromozomu X.
Haploinsoficience je spíše způsobena přítomností několika genů, které se normálně chovají jako pseudoautozomální. Jedním z těchto genů je gen SHOX, který normálně uniká inaktivaci umlčováním u žen.
Je to také jeden z mála genů sdílených chromozomy X a Y. To znamená, že je to obvykle „diploidní“ gen jak u žen, tak u mužů.
Přítomnost mutované alely v tomto genu u heterozygotních žen nebo její delece (nepřítomnost) u ženy bude odpovědná za haploinsuficiitu SHOX. Jedním z klinických projevů haploinergního stavu pro tento gen je krátká postava.
Příčiny a následky
Aby mohl protein s enzymatickou aktivitou plnit své fyziologické role, musí dosáhnout alespoň prahové hodnoty účinku, která odpovídá potřebám buňky nebo organismu. Jinak to povede k nedostatku.
Jednoduchý příklad špatného metabolického prahu s dramaticky pleiotropními důsledky je haploinsoficiita telomerázy.
Bez kombinovaného působení exprese dvou alel genu, který jej kóduje, vede snížení hladiny telomerázy ke změně kontroly délky telomery. To se obecně projevuje jako degenerativní porucha u postiženého jedince.
Působení telomerázy na zkracování telomer. Fatma Uzbas (španělská verze Alejandra Porto), přes Wikimedia Commons
Jiné proteiny, které nejsou enzymy, mohou způsobit nedostatek, protože například nestačí k plnění strukturální úlohy uvnitř buňky.
Ribozomální onemocnění u lidí například zahrnují řadu poruch, které jsou způsobeny hlavně změnami v biogenezi ribosomu nebo haploinsoficiencí.
Ve druhém případě vede snížení normálních hladin dostupnosti ribozomálních proteinů k celkové změně syntézy proteinů. Fenotypová manifestace této výrazné dysfunkce bude záviset na typu postižené tkáně nebo buňky.
V jiných případech je haploinsuficience způsobena nízkými hladinami proteinů, které nejsou schopny přispívat k aktivaci ostatních. Toto zkreslení způsobené nedostatečným dávkováním může tedy vést k nedostatečnému metabolickému stavu, strukturálnímu nedostatku, který ovlivňuje jiné funkce nebo k nepřítomnosti exprese jiných genů nebo aktivity jejich produktů.
To by do značné míry vysvětlovalo pleiotropní projevy v klinických syndromech, které jsou charakteristické pro haploinsuficienci.
Genový produkt SHOX, navzdory komplikacím odvozeným z jeho pobytu v komplexním chromozomálním páru, je toho dobrým příkladem. Gen SHOX je homeotický gen, a proto jeho nedostatek přímo ovlivňuje normální morfologický vývoj jedince.
Jiné haploinsuficience se mohou odvodit z chromozomálních přeskupení nosné oblasti postiženého genu, které bez mutace nebo delece ovlivňují nebo ruší expresní hladiny modifikované alely.
Reference
- Brown, TA (2002) Genomes, 2. vydání. Wiley-Liss. Oxford, Velká Británie
- Cohen, JL (2017). Deficit GATA2 a virové onemocnění Epstein-Barrové. Hranice v imunologii, 22: 1869. doi: 10,3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunkční telomery a hematologické poruchy. Diferenciace, 100: 1-11. doi: 10,016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopatie: V číslech je síla. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Genetika aniridie - jednoduché věci se komplikují. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.