Tenekteplasa je aktivátor tkáňového plasminogenu (tPA v), syntetizovaného ve farmaceutickém průmyslu rekombinantní DNA technik používaných v buněčné linii odvozené od ovariálních buněk čínského křečka.
Proces srážení krve, který končí tvorbou trombu a stažením sraženiny, pokračuje fází zvanou fibrinolýza. Tato fáze je charakterizována rozpuštěním trombu fragmentací fibrinového polymeru na menší a rozpustnější peptidy a rekanalizací cévy nebo cév, kde došlo ke koagulaci.
Shrnutí fibrinolytického procesu (Zdroj: Jfdwolff na en.wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) přes Wikimedia Commons)
Tento fibrinolytický proces vyžaduje účast krevního proteinu ze skupiny plazmatických globulinů zvaných plasminogen nebo profibrinolysin, asi 81 kDa, syntetizovaných v játrech a normálně přítomných v cirkulující krvi. Tento plazminogen je zachycen během koagulace mezi fibrinovými sítěmi, které tvoří trombus.
Plasminogen sám o sobě postrádá jakýkoli fibrinolytický účinek, což je účinek, který se objeví pouze tehdy, když je původní molekula aktivována a přeměněna na plasmin nebo fibrinolysin, což je serinová proteáza velmi podobná trypsinu, což je nejdůležitější trávicí proteolytický enzym v sekreci. pankreatický.
Plazmin má vysokou afinitu k fibrinu, který se štěpí na malé rozpustné peptidy, které zase inhibují působení trombinu a následnou produkci více fibrinu. Vyvolává také proteolytický účinek na fibrinogen, protrombin a koagulační faktory V, VIII, IX, XI a XII, což také snižuje koagulační kapacitu krve.
Z této tabulky lze odvodit, že plasmin ovlivňuje procesy koagulace krve dvěma způsoby, protože na jedné straně způsobuje rozpouštění trombu prostřednictvím jeho fibrinolytického působení a na druhé straně ovlivňuje koagulaci prostřednictvím svého proteolytického působení. o klíčových faktorech koagulačního procesu.
Na co je tenecteplasa?
K aktivaci plazminogenu dochází individuálním nebo kombinovaným působením souboru látek, které se obecně nazývají aktivátory plasminogenu a které jsou podle svého původu seskupeny do aktivátorů plazminogenu: krev, moč, tkáň a mikroorganismy.
Jako tkáňový aktivátor plasminogenu, který jej převádí na plasmin, a plasmin je fibrinolytické činidlo par excellence, protože tenecteplasa se používá k terapeutické fibrinolýze při akutním infarktu myokardu, tromboembolických cerebrovaskulárních příhodách a plicním tromboembolismu.
Struktura molekuly
Tenecteplasa je glykoprotein, který má 527 aminokyselin ve své primární struktuře a ve kterém se rozlišují dvě základní domény, jedna se nazývá kringle doména a druhá odpovídá proteázové doméně.
Kringle doména je oblast proteinu, která se skládá do velkých smyček, které jsou stabilizovány disulfidovými vazbami. Tento typ domény je velmi důležitý, protože umožňuje interakci protein-protein, která se vyskytuje s faktory srážení krve, a dostává své jméno ze skandinávského dortu, jehož tvar se podobá.
Proteázová doména je oblast molekuly, která má proteolytickou aktivitu, která uděluje enzymu jeho samotnou aktivační funkci.
Struktura molekuly je velmi podobná struktuře přirozeného lidského tPA, avšak technologie rekombinantní DNA umožnila zavedení některých modifikací ve své komplementární DNA (cDNA), které poskytují protein v ní kódovaný, s některými terapeutickými výhodami.
Tyto modifikace zahrnují nahrazení threoninu v poloze 103 za asparagin a asparagin 117 za glutamin, změny, které jsou umístěny v kringle doméně; zatímco v proteázové doméně bylo dosaženo polohy tetra-alaninu v pozičním rozmezí 296-299.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku tenecteplasy je podobný mechanismu působení přirozeného tPA. Jakmile se vytvoří trombus, plazminogen ve své neaktivní formě se váže na fibrin, aniž by na něj vyvíjel jakýkoli proteolytický účinek.
TPA produkovaný endoteliálními buňkami se váže na fibrin, čímž získává svou aktivační vlastnost plasminogenu v plasminu, látce, která spouští fibrinolýzu.
Struktura plasminogenu (Zdroj: Jcwhizz / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) přes Wikimedia Commons)
Modifikace produkované v molekule tPA a začleněné do tenecteplasy činí aktivační účinek této látky na plasminogen citlivější na přítomnost fibrinu. Specifita fibrinu, která omezuje jeho působení na místa trombu a snižuje systémovou aktivaci plasminogenu a výslednou degradaci fibrinogenu v plazmě.
Prezentace
Dávka nebo účinnost látky je vyjádřena v mg a v jednotkách (U) tenecteplasy. Jednotky představují specifický referenční standard pro léčivo a nejsou srovnatelné s jednotkami jiných trombolytických činidel. Jeden mg se rovná 200 jednotkám (U).
Komerční forma je Metalyse, která se dodává ve dvou podáních, z nichž každá má injekční lahvičku s produktem ve formě bílého prášku a předplněnou injekční stříkačku s čirým a bezbarvým rozpouštědlem pro rekonstituci.
V jedné z nich injekční lahvička obsahuje 8 000 jednotek (40 mg) a injekční stříkačka 8 ml rozpouštědla. Na druhé straně injekční lahvička obsahuje 10 000 U (50 mg) a injekční stříkačka 10 ml. V obou případech, jakmile je roztok rekonstituován přidáním obsahu stříkačky do odpovídající injekční lahvičky, bude obsahovat 1 000 jednotek (5 mg) pro každý ml a bude vypadat čirý a bezbarvý nebo lehce žlutý.
Dávka
Léčba tenecteplasou by měla být zahájena co nejrychleji, do 6 hodin od nástupu příznaků. Vzhledem k implicitnímu riziku krvácení nebo krvácení by to mělo být předepsáno lékaři se zkušenostmi s trombolytickou léčbou a v ústavech s prostředky pro sledování a potlačování tohoto typu vedlejších účinků.
Obrázek HeungSoon na www.pixabay.com
Dávka látky by měla být založena na tělesné hmotnosti s minimální dávkou 6000 jednotek, což odpovídá 30 mg rozpuštěné v objemu 6 ml rekonstituovaného roztoku, která se podává pacientům s tělesnou hmotností nižší než 60 kg.
Maximální dávka je 10 000 U (50 mg / 10 ml roztoku) vyhrazená pro pacienty s tělesnou hmotností 90 kg a vyšší.
Dávkovači režim pro pacienty s hmotností v rozmezí 60 až 90 kg je následující:
- ≥ 60 až <70 = 7 000 U (35 mg / 7 ml)
- ≥ 70 až <80 = 8 000 U (40 mg / 8 ml)
- ≥ 80 až <90 = 9000 U (45 mg / 9 ml)
Požadovaná dávka by měla být podána jako jediný intravenózní bolus a po dobu přibližně 10 sekund. Může být podáván dříve připojeným intravenózním okruhem a skrz který prochází fyziologický roztok 0,9% chloridu sodného (9 mg / ml).
Lék je nekompatibilní s roztoky glukózy, a přestože podle současných terapeutických kritérií by adjuvantní antitrombotická léčba, která by mohla zahrnovat antiagregační činidla a antikoagulancia, měla být podávána paralelně, do injikovatelného roztoku tenecteplasy by se neměl přidávat žádný jiný lék.
Reference
- Balsera, EC, Palomino, M. Á. P., Ordoñez, JM, Caler, CL, Paredes, TG a García, GQ (2011). Účinnost a bezpečnost alteplázy versus tenecteplasy ve fibrinolýze akutního koronárního syndromu s elevací ST. Cardiocore, 46 (4), 150-154.
- Bauer C a Walzog B: Blut: ein Flüssiges Organsystem, v: Physiologie, 6. vydání; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Fatovich, DM, Dobb, GJ a Clugston, RA (2004). Pilotní randomizovaná studie trombolýzy při zástavě srdce (studie TICA). Resuscitace, 61 (3), 309-313.
- Guyton AC, Hall JE: Hemostáza a koagulace krve, v: učebnice lékařské fyziologie, 13. vydání, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
- Haley Jr, EC, Lyden, PD, Johnston, KC, Hemmen, TM a TNK ve vyšetřovatelích tahů. (2005). Pilotní studie zvyšování bezpečnosti tenecteplasy při akutní ischemické mozkové příhodě. Zdvih, 36 (3), 607-612.
- Jelkman W: Blut, in: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. vydání, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.