Beta amyloid (AB) nebo beta amyloidní peptid (ABP) je název přidělený peptidům s 39-43 aminokyselinami a mezi 4 - 6 kDa v molekulové hmotnosti, které jsou produktem metabolismu amyloidního prekurzorového proteinu (APP) při zpracování amyloidogenní cestou.
Termín amyloid (jako škrob) se týká skutečnosti, že vklady tohoto proteinu se podobají škrobovým granulím, které byly poprvé pozorovány v rezervních rostlinných tkáních. Dnes je tento termín spojován s peptidy a proteiny, které si osvojují určitou morfologii vlákna v nervovém systému.
Struktura beta amyloidního peptidu (vlastní práce, přes Wikimedia Commons)
ABP odpovídá transmembránovému C-koncovému segmentu APP proteinu. Gen kódující APP je umístěn na chromozomu 21 a podléhá alternativnímu sestřihu, což vede k různým isoformám proteinu.
Různé varianty nebo izoformy jsou exprimovány v celém těle. Převládající mozková izoforma je taková, která postrádá serin proteázovou inhibiční doménu.
Malá množství ABP hrají důležitou roli při vývoji neuronů a při regulaci cholinergního přenosu, který je nezbytný v centrálním nervovém systému. Jeho hojnost závisí na rovnováze mezi jeho syntézou a degradací, která je enzymaticky řízena.
Důležitá část patofyziologických markerů vrozené a pozdní Alzheimerovy choroby souvisí s ABP, zejména s tvorbou senilních plaků v důsledku jejich nadměrného ukládání v neuronálních buňkách, tvorbou fibrilárních spletenin nebo spletenin a synaptickou degenerací.
Původ
ABP pochází z enzymatického štěpení prekurzorového proteinu APP, který je exprimován ve vysokých hladinách v mozku a je komplexně metabolizován.
Tento protein patří do rodiny transmembránových glykoproteinů typu 1 a zdá se, že jeho funkce působí jako vezikulární receptor pro motorický protein Kinesin I. Rovněž se podílí na regulaci synapse, neuronového transportu a buněčného exportu iontů železa.
APP protein je syntetizován v endoplazmatickém retikulu, je glykosylován a odeslán do Golgiho komplexu pro jeho následné zabalení do transportních váčků, které jej dopravují do plazmatické membrány.
Má jednu transmembránovou doménu, dlouhý N-terminální konec a malou intracelulární C-koncovou část. Enzymaticky se zpracovává dvěma různými způsoby: nemyloidogenní cestou a amyloidogenní cestou.
V nemyloidogenní cestě je protein APP štěpen membránovými a- a y-sekretasami, které štěpí rozpustný segment a transmembránový fragment a uvolňují C-koncovou část, která je pravděpodobně degradována v lysozomech. Říká se, že je neamyloidogenní, protože ani jedna část nevytváří plný ABP peptid.
Naproti tomu amyloidogenní cesta také zahrnuje sekvenční působení BACE1 P-sekretázy a komplexu y-sekretázy, které jsou také integrálními membránovými proteiny.
Štěpením indukovaným a-sekretasou se z buněčného povrchu uvolní proteinový fragment známý jako sAPPa, přičemž segment z méně než 100 aminokyselin z C-konce je vložen do membrány.
Tato membránová část je rozštěpena p-sekretasou, jejíž produkt může být několikrát zpracován komplexem y-sekretázy, což vede k fragmentům různé délky (od 43 do 51 aminokyselin).
Různé peptidy plní různé funkce: některé mohou být translokovány do jádra, přičemž vykonávají roli genetické regulace; jiní se zdají být zapojeni do transportu cholesterolu přes membránu, zatímco jiní se účastní tvorby plaků nebo shluků, toxických pro neuronální aktivitu.
Struktura
Primární aminokyselinová sekvence peptidu AB byla objevena v roce 1984 studiem složek amyloidních plaků od pacientů s Alzheimerovou chorobou.
Protože komplex y-sekretázy může dělat promiskuitní řezy v segmentech uvolněných p-sekretasou, existuje celá řada molekul ABP. Protože jejich struktura nemůže být krystalizována běžnými metodami, předpokládá se, že patří do třídy vnitřně nestrukturovaných proteinů.
Modely odvozené ze studií využívajících nukleární magnetickou rezonanci (NMR) prokázaly, že mnoho AB peptidů má sekundární strukturu ve formě a-helixu, který se může vyvinout do kompaktnějších forem v závislosti na prostředí, kde se nachází.
Protože asi 25% povrchu těchto molekul má silný hydrofobní charakter, je běžné pozorovat polostabilní cívky, které vedou k beta-složeným konformacím, které hrají zásadní roli v agregačních stavech takových peptidů.
Toxicita
Neurotoxické účinky těchto proteinů jsou spojeny jak s rozpustnými formami, tak s nerozpustnými agregáty. Oligomerace se vyskytuje intracelulárně a větší konglomeráty jsou nejdůležitějšími prvky při tvorbě senilních plaků a neurofibrilárních spletenin, důležitých markerů neuropatologií, jako je Alzheimerova choroba.
Struktura vláken ABP (Boku wa Kage, přes Wikimedia Commons)
Mutace v APP genech, jakož i v genech kódujících sekretázy podílející se na jeho zpracování, mohou způsobit masivní depozice AB peptidu, které způsobují různé amyloidopatie, včetně holandské amyloidopatie.
Byla zdůrazněna účast ABP na uvolňování mediátorů zánětlivé reakce a volných radikálů, které mají škodlivé účinky na centrální nervový systém spuštěním kaskád buněčné smrti. Způsobuje také přerůstání neuronů, indukuje oxidační stres a podporuje aktivaci gliových buněk.
Některé formy peptidu AB způsobují tvorbu kyseliny dusičné a nadměrný přísun vápenatých iontů do buněk zvýšením exprese ryanodinových receptorů v neuronech, což nakonec končí buněčnou smrtí.
Jeho akumulace v mozkových krevních cévách je známá jako cerebro-amyloidní angiopatie a vyznačuje se tím, že způsobuje vazokonstrikci a ztrátu cévního tonusu.
Hromadění ABP tedy ve vysokých koncentracích kromě své neurotoxicity oslabuje průtok krve mozkovou strukturou a urychluje neuronální poruchu.
Protože prekurzorový protein ABP je kódován na chromozomu 21, pacienti s Downovým syndromem (kteří mají na tomto chromozomu trizomii), pokud dosáhnou pokročilého věku, budou s větší pravděpodobností trpět chorobami souvisejícími s AB peptidy.
Reference
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Strukturální rozdíly mezi amyloidními beta oligomery. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidační stres a amyloidní beta peptid při Alzheimerově chorobě. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloid beta: Struktura, biologie a terapeutický vývoj založený na struktuře. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Buněčná patologie spojená s depozity B-amyloidů u jedinců bez demence. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A.,… Schmidt, A. (1996). RAGE a neurotoxicita peptidu amyloid-beta u Alzheimerovy choroby. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Peptid amyloidu beta: perspektivní role lékárny v Alzheimerově chorobě a fibrilaci. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimerova choroba: hypotéza kaskády amyloidů. Science, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloidní beta peptid, TAU protein a Alzheimerova choroba. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: rozhodující faktor u Alzheimerovy choroby. Lékařské principy a praxe, 24 (1), 1-10.
- Selkoe, DJ (2001). Vymazání mozkových amyloidních pavučin. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX a Papadopoulos, V. (2002). Funkce beta-amyloidu v transportu cholesterolu: vede k neurotoxicitě. The FASEB Journal, 16 (12), 1677–1679.