KETOGENEZE: TYPY TĚLA, SYNTÉZA A DEGRADACE - BIOLOGIE - 2025

Ketogeneze je proces, při kterém se získá acetoacetát, β-hydroxybutyrát a aceton, který spolu se nazývají ketolátky. Tento složitý a jemně regulovaný mechanismus probíhá v mitochondriích z katabolismu mastných kyselin.

Získání ketonových těl probíhá, když je tělo podrobeno vyčerpávajícím obdobím půstu. Ačkoli se tyto metabolity většinou syntetizují v jaterních buňkách, nacházejí se jako důležitý zdroj energie v různých tkáních, jako je kosterní sval a srdeční a mozkové tkáně.

Zdroj: Sav vas

Β-Hydroxybutyrát a acetoacetát jsou metabolity používané jako substráty v srdečním svalu a kůře ledvin. Když se v mozku vyčerpají zásoby glukózy, stává se v mozku ketonová těla důležitým zdrojem energie.

Obecné vlastnosti

Ketogeneze je považována za velmi důležitou fyziologickou funkci nebo metabolickou cestu. Obecně se tento mechanismus odehrává v játrech, i když bylo prokázáno, že může být prováděn v jiných tkáních schopných metabolizovat mastné kyseliny.

Tvorba ketonových těl je hlavní metabolickou derivací acetyl-CoA. Tento metabolit se získává z metabolické dráhy známé jako β-oxidace, což je rozklad mastných kyselin.

Dostupnost glukózy ve tkáních, kde dochází k oxidaci β, určuje metabolický osud acetyl-CoA. Ve zvláštních situacích jsou oxidované mastné kyseliny směrovány téměř výhradně k syntéze ketonových tělísek.

Druhy a vlastnosti ketonových těl

Hlavním ketonovým tělem je acetoacetát nebo kyselina acetoctová, která se většinou syntetizuje v jaterních buňkách. Další molekuly, které tvoří ketonová těla, jsou odvozeny od acetoacetátu.

Redukce kyseliny acetoctové vede ke vzniku D-P-hydroxybutyrátu, druhého ketonového těla. Aceton je sloučenina, která se obtížně rozkládá a je produkována spontánní dekarboxylační reakcí acetoacetátu (takže nevyžaduje zásah žádného enzymu), pokud je přítomna ve vysokých koncentracích v krvi.

Označení ketonových tělísek bylo stanoveno konvenčně, protože striktně řečeno p-hydroxybutyrát nemá ketonovou funkci. Tyto tři molekuly jsou rozpustné ve vodě, což usnadňuje jejich transport v krvi. Jeho hlavní funkcí je poskytovat energii určitým tkáním, jako je kosterní a srdeční sval.

Enzymy podílející se na tvorbě ketonových tělísek jsou hlavně v jaterních a ledvinových buňkách, což vysvětluje, proč jsou tato dvě místa hlavními producenty těchto metabolitů. K jeho syntéze dochází výhradně a výhradně v mitochondriální matrici buněk.

Jakmile jsou tyto molekuly syntetizovány, přecházejí do krevního řečiště a přecházejí do tkání, které je vyžadují, kde jsou degradovány na acetyl-CoA.

Syntéza ketonových těl

Podmínky pro ketogenezi

Metabolický osud acetyl-CoA z β-oxidace závisí na metabolických požadavcích v těle. To se oxiduje na CO ₂ a H ₂ O pomocí kyseliny citrónové nebo cyklu syntézy mastných kyselin, v případě, že metabolismus lipidů a sacharidů, je stabilní v těle.

Když tělo potřebuje tvorbu uhlohydrátů, použije se oxaloacetát k výrobě glukózy (glukoneogeneze) místo zahájení cyklu kyseliny citronové. K tomu dochází, jak bylo uvedeno, když má tělo určitou neschopnost získat glukózu, v případech, jako je dlouhodobé hladovění nebo přítomnost cukrovky.

Z tohoto důvodu se acetyl-CoA, který je výsledkem oxidace mastných kyselin, používá k výrobě ketonových tělísek.

Mechanismus

Ketogenezní proces začíná produkty p-oxidace: acetacetyl-CoA nebo acetyl-CoA. Když je substrátem acetyl-CoA, první krok spočívá v kondenzaci dvou molekul, což je reakce katalyzovaná acetyl-CoA transferázou, za vzniku acetacetyl-CoA.

Acetacetyl-CoA je kondenzován s třetí acetyl-CoA působením HMG-CoA syntázy za vzniku HMG-CoA (p-hydroxy-P-methylglutaryl-CoA). HMG-CoA je degradován na acetoacetát a acetyl-CoA působením HMG-CoA lyázy. Tímto způsobem se získá první ketonové tělo.

Acetoacetát je redukován na β-hydroxybutyrát působením β-hydroxybutyrát dehydrogenázy. Tato reakce je závislá na NADH.

Hlavním acetoacetátovým ketonovým tělem je β-keto kyselina, která podléhá neenzymatické dekarboxylaci. Tento proces je jednoduchý a produkuje aceton a CO _2.

Tato série reakcí tedy vede ke vzniku ketonových těl. Ty, které jsou rozpustné ve vodě, mohou být snadno transportovány krevním řečištěm, aniž by bylo nutné je ukotvovat k albuminové struktuře, jako je tomu v případě mastných kyselin, které jsou nerozpustné ve vodném prostředí.

Β-oxidace a ketogeneze spolu souvisí

Metabolismus mastných kyselin vytváří substráty pro ketogenezi, takže tyto dvě dráhy jsou funkčně příbuzné.

Acetoacetyl-CoA je inhibitor metabolismu mastných kyselin, protože zastavuje aktivitu acyl-CoA dehydrogenázy, která je prvním enzymem β-oxidace. Kromě toho také vykazuje inhibici na acetyl-CoA transferázu a HMG-CoA syntázu.

Enzym HMG-CoA syntáza, podřízený CPT-I (enzym podílející se na produkci acylkarnitinu v p-oxidaci), hraje důležitou regulační roli při tvorbě mastných kyselin.

Regulace β-oxidace a její vliv na ketogenezi

Krmení organismů reguluje komplexní sadu hormonálních signálů. Sacharidy, aminokyseliny a lipidy konzumované ve stravě se ukládají ve formě triacylglycerolů v tukové tkáni. Inzulín, anabolický hormon, se podílí na syntéze lipidů a tvorbě triacylglycerolů.

Na mitochondriální úrovni je β-oxidace řízena vstupem a účastí některých substrátů v mitochondriích. Enzym CPT I syntetizuje Acyl Carnitin z cytosolického Acyl CoA.

Když je tělo krmeno, aktivuje se acetyl-CoA karboxyláza a citrát zvyšuje hladiny CPT I, zatímco jeho fosforylace (reakce závislá na cyklickém AMP) se snižuje.

To způsobuje hromadění malonyl CoA, které stimuluje syntézu mastných kyselin a blokuje jejich oxidaci, čímž zabraňuje vytváření marného cyklu.

V případě půstu je aktivita karboxylázy velmi nízká, protože hladiny enzymu CPT I byly sníženy a byla také fosforylována, aktivovala a podporovala oxidaci lipidů, což následně umožní tvorbu ketonových těl skrz acetyl-CoA.

Degradace

Ketonová těla difundují z buněk, kde byly syntetizovány a krevním řečištěm jsou transportována do periferních tkání. V těchto tkáních mohou být oxidovány cyklem trikarboxylové kyseliny.

V periferních tkáních je beta-hydroxybutyrát oxidován na acetoacetát. Následně se přítomný acetoacetát aktivuje působením enzymu 3-ketoacyl-CoA transferázy.

Succinyl-CoA působí jako dárce CoA tím, že se přeměňuje na sukcinát. K aktivaci acetoacetátu dochází, aby se zabránilo přeměně sukcinyl-CoA na cyklus sukcinátu v cyklu kyseliny citronové, se syntézou GTP spojenou působením sukcinyl-CoA syntázy.

Výsledný acetoacetyl-CoA podléhá thiolytickému rozkladu, čímž vznikají dvě molekuly acetyl-CoA, které jsou začleněny do cyklu trikarboxylové kyseliny, lépe známé jako Krebsův cyklus.

Jaterní buňky postrádají 3-ketoacyl-CoA transferázu, což brání aktivaci tohoto metabolitu v těchto buňkách. Tímto způsobem je zaručeno, že ketonová těla neoxidují v buňkách, kde byly vyrobeny, ale že mohou být přenesena do tkání, kde je vyžadována jejich aktivita.

Lékařský význam ketonových těl

V lidském těle mohou vysoké koncentrace ketonových těl v krvi způsobit zvláštní stavy zvané acidóza a ketonémie.

Výroba těchto metabolitů odpovídá katabolismu mastných kyselin a uhlohydrátů. Jednou z nejčastějších příčin patologického ketogenního stavu je vysoká koncentrace fragmentů octového dikarbonátu, které nejsou degradovány oxidační cestou trikarboxylové kyseliny.

V důsledku toho dochází ke zvýšení hladin ketonových těl v krvi nad 2 až 4 mg / 100 N a jejich přítomnosti v moči. To má za následek narušení přechodného metabolismu těchto metabolitů.

Určité defekty hypofyzárních neuroglandulárních faktorů, které regulují degradaci a syntézu ketonových těl, spolu s poruchami metabolismu uhlovodíků, jsou příčinou stavu hyperketonémie.

Diabetes mellitus a hromadění ketonových těl

Diabetes mellitus (typ 1) je endokrinní onemocnění, které způsobuje zvýšenou produkci ketonových těl. Nedostatečná produkce inzulínu znemožňuje transport glukózy do svalů, jater a tukové tkáně, a tak se hromadí v krvi.

Buňky v nepřítomnosti glukózy zahajují proces glukoneogeneze a odbourávání tuků a bílkovin za účelem obnovení jejich metabolismu. V důsledku toho se koncentrace oxaloacetátu snižují a zvyšuje se oxidace lipidů.

Poté dochází k akumulaci acetyl-CoA, která v nepřítomnosti oxaloacetátu nemůže sledovat cestu kyseliny citronové, což způsobuje vysokou produkci ketonových těl, charakteristických pro tuto nemoc.

Hromadění acetonu je detekováno jeho přítomností v moči a dechu lidí s tímto stavem a ve skutečnosti je jedním ze symptomů, které ukazují na projev tohoto onemocnění.

Reference

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogeneze v astrocytech: charakterizace, regulace a možná cytoprotektivní role (disertační práce, Complutense University v Madridu, Publikační služba).
2. Devlin, TM (1992). Učebnice biochemie: s klinickými korelacemi.
3. Garrett, RH, a Grisham, CM (2008). Biochemie. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP, a Foster, DW (1977). Možná role malonyl-CoA při regulaci oxidace a ketogeneze jaterních mastných kyselin. The Journal of klinical research, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM a Cuamatzi, O. (2007). Biochemie metabolických procesů. Reverte.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, a Cox, MM (2008). Lehningerovy principy biochemie. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV a další, CM (2000). Základy metabolické biochemie. Redakční Tébar.
8. Voet, D., & Voet, JG (2006). Biochemie. Panamerican Medical Ed.