CYTOKINY: CHARAKTERISTIKA, TYPY, FUNKCE, PŘÍKLADY - BIOLOGIE - 2025

Cytokin nebo cytokiny jsou proteiny nebo glykoproteiny rozpustné signalizační produkován několika typy buněk v těle, zejména buněk imunitního systému, jako leukocyty: neutrofily, monocyty, makrofágy a lymfocyty (B buňky a T-buňky).

Na rozdíl od jiných specifických faktorů vázajících se na receptor, které spouštějí dlouhé a složité signalizační kaskády, které často zahrnují sekvence proteinových kináz (například cyklická cesta AMP), vykazují cytokiny přímější účinky.

Struktura rekombinantního lidského cytokinu známého jako interferon alfa (zdroj: Nevit Dilmen přes Wikimedia Commons)

Tyto rozpustné faktory se vážou na receptory, které přímo aktivují proteiny, které mají přímé funkce v genové transkripci, protože jsou schopné vstoupit do jádra a stimulovat transkripci specifické sady genů.

První cytokiny byly objeveny před více než 60 lety. Molekulární charakterizace mnoha z nich však byla docela pozdě. První popsané cytokiny byly nervový růstový faktor, interferon a interleukin 1 (IL-1).

Název "cytokin" je obecný pojem, ale v literatuře se rozlišuje o buňce, která je produkuje. Existují tedy lymfokiny (produkované lymfocyty), monokiny (produkované monocyty), interleukiny (produkované leukocytem a působící na jiné leukocyty) atd.

Obzvláště se vyskytují u obratlovců, ale jejich existence byla stanovena u některých bezobratlých. Například v těle savce mohou mít aditivní, synergické, antagonistické funkce nebo se mohou navzájem aktivovat.

Mohou mít autokrinní účinek, to znamená, že působí na stejnou buňku, která je produkuje; nebo parakrinní, což znamená, že jsou produkovány jedním typem buněk a působí na ostatní kolem nich.

Vlastnosti a struktura

Všechny cytokiny jsou "pleiotropní", to znamená, že mají více než jednu funkci ve více než jednom typu buněk. Je tomu tak proto, že receptory, které reagují na tyto proteiny, jsou exprimovány v mnoha různých typech buněk.

Bylo zjištěno, že mezi mnoha z nich existuje určitá funkční redundance, protože několik typů cytokinů může mít konvergentní biologické účinky, a bylo navrženo, že to souvisí s podobností sekvencí v jejich receptorech.

Stejně jako mnoho poslů v buněčných signalizačních procesech mají cytokiny silné účinky při velmi nízkých koncentracích, tak nízké, že mohou být v nanomolárním a femtomolárním rozmezí díky skutečnosti, že jejich receptory s nimi extrémně souvisejí.

Některé cytokiny fungují jako součást „kaskády“ cytokinů. To znamená, že je běžné, že působí synergicky a jejich regulace často závisí na jiných inhibičních cytokinech a dalších regulačních faktorech.

Exprese genů kódujících cytokiny

Některé cytokiny pocházejí z genů konstitutivní exprese, protože je například třeba udržovat konstantní hematopoetické hladiny.

Některé z těchto konstitučně exprimujících proteinů jsou erytropoetin, interleukin 6 (IL-6) a určité faktory stimulující růst kolonií buněk, které přispívají k diferenciaci mnoha bílých buněk.

Jiné cytokiny jsou předem syntetizovány a ukládány jako cytosolové granule, membránové proteiny nebo komplexovány s vazebnými proteiny na buněčný povrch nebo na extracelulární matrici.

Mnoho molekulárních podnětů pozitivně reguluje expresi genů, které kódují cytokiny. Existuje několik z těchto molekul, které zvyšují genovou expresi jiných cytokinů, a existuje také mnoho, které mají inhibiční funkce, které omezují působení jiných cytokinů.

Kontrola zpracováním

Funkce cytokinů je také řízena zpracováním prekurzorových forem těchto proteinů. Mnoho z nich se zpočátku vyrábí jako integrální aktivní membránové proteiny, které vyžadují proteolytické štěpení, aby se staly rozpustnými faktory.

Příklady cytokinů pod tímto typem kontroly produkce jsou epidermální růstový faktor EGF (z anglického „E pidermálního G Rowth F aktéra“), tumorový růstový faktor TGF (z anglického „T umoral G rowth F actor“), interleukin 1β (IL-1β) a faktor nekrózy nádorů TNFa (od anglického „Herec N ecrosis F“).

Jiné cytokiny jsou vylučovány jako neaktivní prekurzory, které musí být enzymaticky zpracovány, aby se aktivovaly, a některé z enzymů zodpovědných za toto zpracování určitých cytokinů zahrnují proteiny rodiny kaspázových cysteinových proteáz.

Strukturální přehled

Cytokiny mohou mít vysoce variabilní hmotnosti, natolik, že rozsah byl definován mezi přibližně 6 kDa a 70 kDa.

Tyto proteiny mají vysoce variabilní struktury a mohou být tvořeny sudy alfa helixů, složitými strukturami rovnoběžných nebo antiparalelních skládaných listů atd.

Typy

Existuje několik typů rodin cytokinů a jejich počet neustále roste s ohledem na velkou rozmanitost proteinů s podobnými funkcemi a charakteristikami, které se objevují každý den ve vědeckém světě.

Její nomenklatura zdaleka není systematická, protože její identifikace byla založena na různých parametrech: mimo jiné na jejím původu, počátečním biotestu, který ji definoval, a jejích funkcích.

Současný konsenzus pro klasifikaci cytokinů je v podstatě založen na struktuře jejich receptorových proteinů, které jsou obsaženy v malém počtu rodin s vysoce konzervovanými charakteristikami. Existuje tedy šest rodin cytokinových receptorů, které jsou seskupeny podle podobnosti v sekvenci jejich cytosolických částí:

1. Receptory typu I (receptory hematopoetinu): zahrnují cytokiny interleukin 6R a 12R (IL-6R a IL-12R) a další faktory podílející se na stimulaci tvorby buněčných kolonií. Mají svůj účinek na aktivaci B a T buněk.
2. Receptory typu II (interferonové receptory): Tyto cytokiny mají antivirové funkce a receptory souvisejí s fibronektinovým proteinem.
3. Receptory TNF (faktor nádorové nekrózy, anglický „herec N ehrózy F uor T“): jsou „prozánětlivé“ cytokiny, mezi nimiž jsou faktory známé jako p55 TNFR, CD30, CD27, DR3, DR4 a další.
4. Receptory podobné mýtnému / IL-1: Tato rodina obsahuje mnoho prozánětlivých interleukinů a její receptory mají obecně ve svých extracelulárních segmentech oblasti bohaté na opakované leucin.
5. Receptory tyrosinkinázy: v této rodině existuje mnoho cytokinů s funkcemi růstových faktorů, jako jsou růstové faktory nádorů (TGF) a další proteiny, které podporují tvorbu buněčných kolonií.
6. Receptory chemokinů: cytokiny této rodiny mají v podstatě chemotaktické funkce a jejich receptory mají více než 6 transmembránových segmentů.

Receptory pro cytokiny mohou být rozpustné nebo vázané na membránu. Rozpustné receptory mohou regulovat aktivitu těchto proteinů působením jako agonisté nebo antagonisté v signalizačním procesu.

Mnoho cytokinů používá rozpustné receptory, včetně různých typů interleukinů (IL), nervových růstových faktorů (NGF), nádorových růstových faktorů (TGF) a dalších.

Funkce

Je důležité si uvědomit, že cytokiny fungují jako chemické posly mezi buňkami, ale ne přesně jako molekulární efektory, protože jsou nezbytné k aktivaci nebo inhibici funkce specifických efektorů.

Jednou z „unifikačních“ funkčních charakteristik mezi cytokiny je jejich účast na obraně těla, která je shrnuta jako „regulace imunitního systému“, což je zvláště důležité pro savce a mnoho dalších zvířat.

Podílejí se na kontrole hematopoetického vývoje, na mezibuněčných komunikačních procesech a na reakcích těla proti infekčním agens a zánětlivým podnětům.

Protože se běžně vyskytují v nízkých koncentracích, používá se kvantifikace koncentrace cytokinů ve tkáních nebo tělesných tekutinách jako biomarker pro predikci vývoje nemocí a sledování účinků léčiv podávaných pacientům. nemocní pacienti.

Obecně se používají jako markery zánětlivých onemocnění, včetně rejekce implantátů, Alzheimerovy choroby, astmatu, arteriosklerózy, rakoviny tlustého střeva a dalších rakovin obecně, deprese, některých srdečních a virových chorob, Parkinsonovy choroby, sepse, poškození jater atd.

Kde se nacházejí?

Většina cytokinů je vylučována buňkami. Jiné mohou být vyjádřeny v plazmatické membráně a některé z nich zůstávají v tom, co lze považovat za „rezervu“ v prostoru tvořeném extracelulární matricí.

Jak fungují?

Cytokiny, jak bylo uvedeno, mají účinky in vivo, které závisí na prostředí, kde se nacházejí. K jeho působení dochází prostřednictvím signálních kaskád a interakčních sítí, které zahrnují další cytokiny a další faktory různé chemické povahy.

Obvykle se účastní interakce s receptorem, který má cílový protein, který je aktivován nebo inhibován po jeho spojení, který má schopnost působit přímo nebo nepřímo jako transkripční faktor na konkrétní geny.

Příklady některých cytokinů

IL-1 nebo interleukin 1

Je také znám jako faktor aktivující lymfocyty (LAF), endogenní pyrogen (EP), endogenní mediátor leukocytů (EML), katabolin nebo mononukleární buněčný faktor (MCF).

Má mnoho biologických funkcí na mnoha typech buněk, zejména na B, T buňkách a monocytech. Vyvolává hypotenzi, horečku, hubnutí a další reakce. Je vylučován monocyty, tkáňovými makrofágy, Langerhansovými buňkami, dendritickými buňkami, lymfoidními buňkami a mnoha dalšími.

IL-3

Má další názvy, jako je růstový faktor žírných buněk (MCGF), faktor stimulující mnohočetné kolonie (multi-CSF), růstový faktor hematopoetických buněk (HCGF) a další.

Má kritickou roli při stimulaci tvorby kolonií erytrocytů, megakaryocytů, neutrofilů, eosinofilů, bazofilů, žírných buněk a dalších buněk monocytárních linií.

Je syntetizován primárně aktivovanými T buňkami, žírnými buňkami a eosinofily.

Angiostatin

Je odvozen od plasminogenu a jedná se o inhibitor angiogeneze cytokin, který mu poskytuje funkci účinného blokátoru neovaskularizace a růstu nádorových metastáz in vivo. Je vytvářen proteolytickým štěpením plasminogenu zprostředkovaným přítomností rakovin.

Epidermální růstový faktor

Působí tak, že stimuluje růst epitelových buněk, urychluje vznik zubů a otevírání očí u myší. Kromě toho působí při inhibici sekrece žaludeční kyseliny a podílí se na hojení ran.

Reference

1. Alberts, B., Dennis, B., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M.,… Walter, P. (2004). Základní buněčná biologie. Abingdon: Garland Science, Taylor & Francis Group.
2. Dinarello, C. (2000). Protizánětlivé cytokiny. CHEST, 118 (2), 503–508.
3. Fitzgerald, K., O'Neill, L., Gearing, A., & Callard, R. (2001). The Cytokine FactsBook (2. vydání). Dundee, Skotsko: Academic Press FactsBook Series.
4. Keelan, JA, Blumenstein, M., Helliwell, RJA, Sato, TA, Marvin, KW, & Mitchell, MD (2003). Cytokiny, prostaglandiny a porod - recenze. Placenta, 17, S33-S46.
5. Stenken, JA, & Poschenrieder, AJ (2015). Bioanalytická chemie cytokinů - přehled. Analytica Chimica Acta, 1, 95–115.
6. Vilcek, J., & Feldmann, M. (2004). Historický přehled: Cytokiny jako léčiva a cíle léčiv. TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (4), 201–209.
7. Zhang, J., & An, J. (2007). Cytokiny, zánět a bolest. Int. Anesthesiol. Clin., 45 (2), 27–37.