MITOCHONDRIÁLNÍ CHOROBY: PŘÍZNAKY, PŘÍČINY, LÉČBA - NEUROPSYCHOLOGIE

Tyto mitochondriální onemocnění jsou velmi heterogenní skupina poruch, které vznikají jako v důsledku dysfunkce mitochondriálního dýchacího řetězce. Jsou výsledkem spontánních nebo zděděných mutací, buď v mitochondriální DNA nebo v jaderné DNA.

Tyto mutace vedou ke změnám funkcí proteinů nebo molekul RNA (ribonukleová kyselina), které se obvykle nacházejí v mitochondriích. Mitochondriální respirační řetězec je složen z pěti komplexů (I, II, III, IV a V) a dvou molekul, které působí jako spojovací článek; koenzym Q a cytochrom c.

Mitochondrie

Široká škála změn v oxidačním metabolismu mitochondrií, podmínky heterogenní podmínky zahrnuté pod názvem mitochondriálních chorob. Abychom lépe pochopili, z čeho tyto poruchy sestávají, musíme vědět, co jsou mitochondrie.

Vztah mitochondriální mitochondriální choroby

Mitochondrie jsou cytoplazmatické organely zapojené do oxidativní fosforylace. Jsou zodpovědní za vytváření více než 90% energie potřebné pro udržení života a podporu růstu.

Při selhání mitochondrií se v buňce vytváří méně energie, což způsobuje poškození buněk a dokonce i smrt buněk. Pokud se tento proces opakuje v celém těle, úplné systémy začnou selhat a život osoby, která je trpí, může být vážně ohrožen.

Nemoc postihuje hlavně děti, ale nástup nemoci u dospělých je stále častější.

Je známo, že každá lidská buňka obsahuje tisíce kopií mitochondriální DNA. Při narození jsou obvykle všichni stejní, což se nazývá homoplazma. Oproti tomu jedinci s mitochondriálními poruchami mohou v každé buňce uchovávat směs divokého typu a mutované mitochondriální DNA, která se nazývá heteroplazmie.

Zatímco některé mitochondriální poruchy postihují pouze jeden orgán, mnoho jiných mitochondriálních poruch se týká více orgánových systémů a často má neurologické a myopatické rysy. Mitochondriální poruchy se mohou objevit v každém věku.

Prevalence

Pokud jde o prevalenci, mitochondriální poruchy jsou častější, než se dříve předpokládalo, až do okamžiku, kdy jsou jednou z nejčastějších dědičných metabolických poruch.

Na základě dostupných údajů je konzervativní odhad prevalence mitochondriálních chorob 11,5 na 100 000 obyvatel.

Nejčastější mitochondriální choroby

Protože mitochondrie plní tolik různých funkcí v různých tkáních, existují doslova stovky mitochondriálních chorob. Každá porucha vytváří spektrum symptomů a příznaků, které mohou být matoucí pro pacienty a klinické lékaře v časných stádiích diagnózy.

Vzhledem ke složité interakci mezi stovkami genů a buněk, které musí spolupracovat, aby se udržel hladký chod našeho metabolického aparátu, je charakteristickým znakem mitochondriálních nemocí, že identické mutace mitochondriální DNA mohou produkovat neidentická onemocnění.

Některé z nejčastějších syndromů a příznaků mitochondriální patologie jsou tedy následující:

Alpers-Huttenlocherův syndrom: Je charakterizován hypotonií, záchvaty a selháním jater.
Ataxický neuropatický syndrom: Charakterizovaný epilepsií, dysartrií a / nebo myopatií.
Chronická progresivní externí oftalmoplegie (CPEO): Vyskytuje se s externí oftalmoplegií, bilaterální ptózou a mírnou proximální myopatií.
Kearns-Sayreův syndrom (KSS): Progresivní vnější oftalmoplegie začínající před 20. rokem, pigmentová retinopatie, ataxie, myopatie, dysfagie, diabetes mellitus, hypoparatyreóza, demence.
Pearsonův syndrom: Sideroblastická anémie v dětství, pancytopenie, exokrinní nedostatečnost pankreatu, renální tubulární defekty.
Dětská myopatie a laktátová acidóza: Hypotonie v prvním roce života, potíže s krmením a dýcháním. Smrtelná forma může být spojena s kardiomyopatií a / nebo syndromem Toni-Fanconi-Debre.
Leighův syndrom: Příznaky mozkové a mozkové encefalopatie infantilního nástupu, mateřské anamnézy neurologického onemocnění nebo Leighova syndromu.
Mitochondriální syndrom deplece DNA (MDS): nástup v dětství a charakteristický slabostí svalů nebo selháním jater.
Neurogenní slabost s ataxií a rinitidou pigmentózou (NARP): Periferní neuropatie s nástupem dospělého nebo pozdního dětství, ataxie, pigmentová retinopatie.
Mitochondriální encefalomyopatie s laktátovou acidózou a epizodami mrtvice (MELAS syndrom): Epizody, které simulují cerebrovaskulární příhody před dosažením 40 let, záchvaty a / nebo demenci a laktátovou acidózu.
Epileptická myoklonická myopatie se smyslovou ataxií (MEMSA): Vyznačuje se myopatií, záchvaty a cerebelární ataxií.
Myoklonická epilepsie s rozedranými červenými vlákny (Merrf): Myoklonus, záchvaty, cerebelární ataxie, myopatie, demence, optická atrofie a spasticita.
Mitrochondriální neurogastrointestinální encefalopatie (MNGIE): nástup před 20. rokem, progresivní vnější oftalmoplegie, ptóza, slabost končetin a trávicí problémy.
Leberova (Lhon) dědičná neuropatie zraku : bilaterální subakutní bezbolestné poškození zraku. Průměrný věk nástupu ve 24 letech. Vyšší prevalence u žen než u mužů s poměrem 4: 1. Vyznačuje se dystonií a syndromy srdeční preexcitace.

Příznaky

Příznaky mitochondriálních chorob jsou velmi rozmanité a závisí mimo jiné na tom, kde se poškození nachází.

Některé mitochondriální poruchy postihují jediný orgán, ale většina zahrnuje více systémů. Mezi nejčastější obecné příznaky mitochondriální choroby patří proto:

Vada růstu
Psychomotorická retardace
Oční víčka oční víčka
Vnější oftalmoplegie
Oční poruchy
Proximální myopatie
Cvičení nesnášenlivosti
Centrální nebo periferní hypotonie
Kardiomyopatie
Senzorurální hluchota,
Oční atrofie
Pigmentární retinopatie
Mellitus diabetes
Gastrointestinální poruchy
Malabsorpční syndrom
Endokrinní poruchy
Hematologické poruchy

Příznaky související s centrálním nervovým systémem často kolísají a zahrnují:

Encefalopatie
Křeče
Demence
Migréna
Epizody podobné mrtvici
Ataxie
Spasticita

Příčiny

Mitochondriální poruchy mohou být způsobeny defekty jaderné DNA nebo mitochondriální DNA. Nukleární genetické defekty mohou být zděděny autozomálně dominantním nebo autozomálně recesivním způsobem. Mitochondriální defekty DNA jsou přenášeny mateřskou dědičností.

Mitochondriální DNA delece se obvykle vyskytují de novo, a proto způsobují onemocnění pouze u jednoho člena rodiny.

Otec postiženého jedince není ohrožen patogenní variantou mitochondriální DNA, ale matka postiženého jedince má obecně patogenní variantu mitochondriální a může nebo nemusí mít příznaky.

Diagnostika mitochondriálních chorob

S více než 1 000 jaderných genů kódujících mitochondriální proteiny může být molekulární diagnostika náročná.

Z tohoto důvodu je diagnóza mitochondriálních onemocnění založena na klinickém podezření, které vyplývá z údajů z anamnézy, fyzického vyšetření a výsledků obecných doplňkových vyšetření. Později se provádějí specifické testy na mitochondriální dysfunkci.

Vyšetření obvykle nezbytná v procesu studia nemoci zahrnují:

Fundus zkouška, která vám umožní nahlédnout do oční bulvy pro diagnostiku nemoci.
Elektroencefalografie (EEG).
Sluchové evokované potenciály, somatosenzorické potenciály a vizuální evokované potenciály.
Elektromyogram (EMG).
Elektroneurografická studie, stejně jako neuroimagingové testy, jako je mozkový CT a zejména zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI), spektroskopická MRI, mohou být velmi užitečné.

Například bylo zjištěno, že bilaterální hyperintenzní signály v bazálních jádrech jsou typická pro Leighův syndrom.

V syndromu MELAS jsou přítomny infarktovité léze v zadních mozkových hemisférách, zatímco difuzně abnormální signály z mozkové bílé hmoty jsou vizualizovány v Kearn-Sayreově syndromu.

Kalcifikace bazálních ganglií jsou běžné u MELAS a Kearn-Sayreho syndromu.

Počáteční metabolická studie

Obvykle se také provádí počáteční metabolická studie a poté diagnostické potvrzovací testy, jako jsou morfologické a histoenzymatické studie, elektronová mikroskopie, biochemická studie a genetická studie zaměřená na prokázání změn v mitochondriální DNA a v budoucnosti také jaderné DNA.

Genetická studie

Pokud jde o genetickou studii, je zjištěno, že u některých jedinců je klinický obraz charakteristický pro specifickou mitochondriální poruchu a diagnózu lze potvrdit identifikací patogenní varianty mitochondriální DNA.

Místo toho u většiny jednotlivců tomu tak není a je potřebován strukturovanější přístup, studium všeho od rodinné anamnézy, krevních testů a / nebo koncentrace laktátu mozkomíšního moku až po neuroimagingové studie, srdeční vyšetření, a molekulární genetické testování.

Klinické testy

Konečně u mnoha jedinců, u nichž molekulární genetické testování neposkytuje mnoho informací nebo nemůže potvrdit diagnózu, lze provést řadu různých klinických hodnocení, jako je například svalová biopsie pro funkci dýchacího řetězce.

Léčba

Neexistuje žádná specifická léčebná léčba mitochondriálních chorob. Léčba mitochondriálních onemocnění je do značné míry podpůrná, paliativní a může zahrnovat časnou diagnózu a léčbu diabetes mellitus, srdeční rytmus, korekci ptózy, náhradu nitroočních čoček za katarakty a kochleární implantaci senzorineurální ztráta sluchu.

Obecná opatření

Obecná opatření zahrnují:

Zamezení tepelnému stresu (horečka nebo nízké teploty)
Vyvarujte se intenzivního fyzického cvičení. Aerobní cvičení však může zlepšit kapacitu svalové energie.
Vyhýbání se lékům, které potlačují mitochondriální respirační řetězec (fenytoin, barbituráty), jakož i inhibitorů syntézy mitochondriálních proteinů (chloramfenikol, tetracykliny) nebo metabolismu karnitinu (kyselina valproová).

Farmakologická opatření

Mezi farmakologická opatření patří:

Koenzym Q10 (ubiquinon): Silný antioxidant, který přenáší elektrony z komplexů I a II na cytochrom C.
Idebenone: Podobné CoQ10. Prochází hematoencefalickou bariérou a má antioxidační sílu.
Vitamíny: Jako riboflavin a sukcinát sodný. Ošetření vitaminem K a C zlepšuje oxidační fosforylaci. U některých změn mitochondriálního respiračního řetězce byla hlášena izolovaná pozorování klinického zlepšení podáváním thiaminu, niacinamidu a riboflavinu, protože působí jako kofaktory v mitochondriálním transportním řetězci elektronů. Kyselina lipoová může být také účinná zvýšením buněčné syntézy ATP a usnadněním využití glukózy a oxidace.
Kortikosteroidy a inhibitory monoaminooxidázy: Mohou být účinné, protože inhibují peroxidaci a chrání membrány.
L-karnitin: Zlepšuje slabost svalů, kardiomyopatii a příležitostně encefalopatii.
L-tryptofan: U některých pacientů s MERRF může příležitostně zlepšit myoklonus a ventilaci.
Dichloracetát sodný: Inhibuje jaterní syntézu glukózy a stimuluje její použití v periferních tkáních, čímž zlepšuje oxidační metabolismus mozku. Měl by být používán ve spojení s thiaminem.

Předpověď

Mitochondriální choroby obvykle představují degenerativní procesy, ačkoli v některých případech mohou mít chronický stacionární průběh, ve formě opakujících se neurologických projevů a dokonce vykazují spontánní zlepšení až do zotavení, jak se vyskytuje u benigního nedostatku COX.

Prognóza je obvykle lepší v čistých myopatických formách než v encefalopatických formách. Onemocnění u dětí je obvykle agresivnější než u lidí, u nichž se projevuje jako dospělý.

Léčba obecně nedosahuje více než zpomalení přirozeného procesu, s některými výjimkami, mezi nimiž jsou primární procesy nedostatku CoQ10 nebo karnitinu.

Reference

Chinnery, PF (2014). Přehled mitochondriálních poruch. Recenze Gene,
Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., a kol. (2003). Prevalence a progrese mitochondriálních chorob: studie 50 pacientů. Muscle Nerve, 28, 690–695.
Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Mitochondriální choroby. Terapeutické diagnostické protokoly AEP: Pediatric Neurology, 15, 105-112.

MITOCHONDRIÁLNÍ CHOROBY: PŘÍZNAKY, PŘÍČINY, LÉČBA - NEUROPSYCHOLOGIE - 2025