GLUT4: VLASTNOSTI, STRUKTURA, FUNKCE - BIOLOGIE - 2025

GLUT4 je 509 aminokyselinový transportní protein glukózy, který má vysokou afinitu k tomuto cukru. Patří do velké hlavní nadrodiny facilitátorů (MSF) charakterizovaných 12 transmembránovými alfa helixy. Stejně jako všichni členové této rodiny zprostředkovává usnadněný transport glukózy po jejím koncentračním gradientu.

Jeho umístění je omezeno na buňky citlivé na stimulaci inzulínem, jako jsou adipocyty a myocyty. V tomto smyslu GLUT4 hraje v primárním mechanismu absorpce glukózy v podmínkách hyperglykémie v krvi.

GLUT4 je jediný transportér glukózy regulovaný inzulinem. Meiquer, z Wikimedia Commons.

Přibližně 95% GLUT4 syntetizovaného buňkou zůstává v cytosolu uvnitř vesikul. Tyto vezikuly fúzují s plazmatickou membránou a vystavují v nich receptor jako odpověď na aktivaci inzulínem zprostředkované exocytózy.

Cvičení kosterních svalů je také schopné podporovat přemístění tohoto transportéru v buněčné membráně, vzhledem k vysoké energetické potřebě, kterou tyto buňky mají za těchto podmínek. Signály, které stimulují jeho syntézu během dlouhodobé fyzické aktivity, však stále nejsou známy.

vlastnosti

Stejně jako konstitutivní expresní transportér GLUT1 má GLUT4 vysokou afinitu k glukóze, což se promítá do schopnosti vázat glukózu, i když koncentrace tohoto cukru v krvi dosáhne velmi nízkých hodnot.

Na rozdíl od izoforem odpovědných za transport glukózy za bazálních podmínek (GLUT1 a GLUT3) není tento transportér exprimován v membráně embryonálních buněk.

Naopak je exprimován pouze v buňkách dospělých tkání, zejména v periferních tkáních bohatých na vysoké koncentrace hnědého tuku, jako je srdce, kosterní sval a tuková tkáň. Byl však také detekován v buňkách hypofýzy a hypotalamu.

V tomto smyslu je důležité zdůraznit, že jeho distribuce omezená na buňky citlivé na změny koncentrací inzulínu souvisí se skutečností, že představuje regulovanou expresi tímto hormonem. Jiný výzkum ukázal, že svalová kontrakce je také schopna uplatňovat regulační účinek na expresi tohoto transportéru.

Na druhé straně subcelulární lokalizační studie ukázaly, že GLUT2 má duální umístění mezi cytosolem a membránou. V cytosolovém kompartmentu, kde je umístěno nejvyšší procento, se nachází v různých kompartmentech: v transgolgi síti, časných endozomech, váčcích pokrytých či ne klathrinových a tubulo-vezikulárních cytoplazmatických strukturách.

Struktura

Stejně jako všichni členové rodiny transportérů glukózy podílející se na usnadněném pasivním transportu této hexózy (GLUT), je GLUT4 a-helixový multipass transmembránový protein.

Dvanáct transmembránových segmentů v konfiguraci a-helixu prochází plazmatickými membránami a subcelulárními kompartmenty (vesikuly) buněk, kde je exprimován GLUT 4.

Helixy 3, 5, 7 a 11 jsou rozloženy prostorově, což vede k vytvoření hydrofilního kanálu, skrz který přechází monosacharid z extracelulárního prostoru do cytosolu ve prospěch koncentračního gradientu.

Aminové a karboxylové terminální konce proteinu jsou orientovány směrem k cytoplazmě v konformační konfiguraci, která vede k vytvoření velké centrální smyčky.

Oblast vymezená oběma konci představuje funkčně důležitou oblast proteinu, protože se podílí jak na absorpci glukózy, tak na vazbě a na reakci na inzulínovou signalizaci. Kromě směrování z cytosolických vezikulárních kompartmentů na plazmatickou membránu, kde bude vykonávat svou funkci transportéru.

Jak probíhá transport glukózy přes GLUT4?

Stejně jako všichni členové rodiny transportérů glukózy podílející se na usnadněném pasivním transportu této hexózy (GLUT), je GLUT4 více transmembránovým proteinem v a-helixu.

Deformace struktury vyvolaná vazbou cukru mobilizuje vazebné místo z vnější formy matrice na cytosol, kde je uvolňována. Jakmile k tomu dojde, transportér znovu získá svou počáteční konformaci, čímž vystaví místo glukóze na vnější straně membrány.

Funkce

Transportní protein glukózy typu GLUT4 je zodpovědný za provádění mobilizace glukózy z extracelulárního média do cytosolu v reakci na stimul vytvořený zvýšenou sekrecí inzulínu v buňkách tkání citlivých na tento hormon, jako jsou ty, které integrují kosterní sval a tukovou tkáň.

Abychom to lépe pochopili, je důležité si uvědomit, že inzulín je hormon uvolňovaný β buňkami slinivky břišní v reakci na vysoké koncentrace glukózy v krvi, která uvádí do pohybu fyziologické mechanismy podporující jeho absorpci buňkami a syntézu glykogenu.

Vzhledem k citlivosti GLUT4 na tento hormon působí jako protagonista primárního regulačního mechanismu absorpce glukózy. Hrají klíčovou roli v rychlé mobilizaci glukózy z krve, když koncentrace monosacharidů dosáhnou velmi vysokých hodnot. Ta je nezbytná pro zachování buněčné homeostázy.

Tato rychlá absorpce glukózy je možná díky vysoké afinitě, kterou má tento transportér pro tento cukr. Jinými slovy, je schopen ji detekovat i při nízkých koncentracích, rychle se vázat nebo zachytit.

Na druhé straně schopnost detekovat glukózu při nízkých koncentracích vysvětluje důležitost exprese GLUT4 v membránách kosterních svalů během cvičení, což je aktivita, která má vysokou energetickou náročnost.

Mobilizace vezikul GLUT4 z cytosolu na membránu

Mechanismus mobilizace vezikul nesoucích GLUT4 na membránu. Podle CNX OpenStax, z Wikimedia Commons.

Při absenci inzulínové stimulace je asi 95% GLUT4 najato do cytoplazmy uvnitř vesikul ze sítě trans Golgi.

Když koncentrace glukózy daleko převyšují fyziologickou hodnotu, spustí se signální kaskáda, která vede k uvolnění inzulínu z pankreatu.

Uvolněný inzulín je nyní schopen vázat se na inzulínový receptor přítomný na membráně myocytů a adipocytů, čímž se vysílají nezbytné signály, které spouštějí aktivaci exocytózy. To má za následek fúzi vezikul nesoucích GLUT4 s plazmatickou membránou.

Tato fúze přechodně zvyšuje koncentraci transportéru v membráně těchto buněk. To znamená, že jakmile hladina glukózy v krvi klesne na výchozí hodnotu, stimul zmizí a transportér je recyklován aktivací endocytózy.

Reference

1. Bryant NJ, Govers R, James DE. Regulovaný transport glukózového transportéru GLUT4. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3 (4): 267-277.
2. Henriksen EJ. Pozvaná recenze: Účinky akutního cvičení a cvičení na rezistenci na inzulín. J Appl Physiol (1985). 2002; 93 (2): 788-96.
3. Huang S, český MP. Transportér glukózy GLUT4. Cell Metab. 2007; 5 (4): 237-252.
4. Kraniou Y, Cameron-Smith D, Misso M, Collier G, Hargreaves M. Účinky cvičení na expresi genu GLUT4 a glykogeninu v lidském kosterním svalu. J Appl Physiol (1985). 2000; 88 (2): 794-6.
5. Pessin JE, Thurmond DC, Elmendorf JS, Coker KJ, Okada S. Molekulární podstata inzulínem stimulovaného obchodu s vezikuly GLUT4. Biol Chem. 1999; 274 (5): 2593-2596.
6. Schulingkamp RJ, Pagano TC, Hung D, Raffa RB. Inzulinové receptory a působení inzulínu v mozku: přehled a klinické důsledky. Neurovědy a biobehaviorální recenze. 2000; 855-872.
7. Wood IS, Trayhurn P. Transportér glukózy (GLUT a SGLT): rozšířené rodiny proteinů transportujících cukr. Br J Nutr. 2003; 89 (1): 3-9. Zhao FQ, Keating AF. Funkční vlastnosti a genomika transportérů glukózy. Curr Genomics. 2007; 8 (2): 113-28.