SGLT2 (COTRANSPORTER GLUKÓZY SODÍKU) - BIOLOGIE - 2025

SGLT2, jsou proteiny, které patří do rodiny SGLT dopravníky sodný / glukózy. Proto provádějí aktivní transport glukózové molekuly proti koncentračnímu gradientu. Transport je možný, protože energie je získávána z cotransportu sodíku (symport).

V SGLT2, stejně jako ve všech izoformách patřících do rodiny SGLT, je v proteinu indukována konformační změna. To je nezbytné pro přemístění cukru na druhou stranu membrány. To je možné díky proudu generovanému sodíkem, kromě toho, že poskytuje potřebnou energii pro transport.

Transportér glukózy provádí transport glukózy a sodíku proti jeho koncentračnímu gradientu. NuFS, San Jose státní univerzita, upravený Wikimedia Commons.

Tento transportér, na rozdíl od SGLT1 (transportní proteiny sodík-glukóza), má pouze schopnost transportovat glukózu. Kinetika transportu je však v obou velmi podobná.

SGLT2 je exprimován hlavně v buňkách proximálně konvolutního tubulu ledvinového nefronu a jeho funkcí je reabsorbovat glukózu nalezenou v glomerulárním filtrátu, který produkuje moč.

Transport glukózy na buněčné úrovni

Glukóza je hlavní cukr, skrze který většina buněk získává energii k provádění různých metabolických procesů.

Protože se jedná o velký a vysoce polární monosacharid, nemůže sám o sobě procházet buněčnou membránou. To je důvod, proč se přejít na cytosol vyžaduje membránové složky nazývané transportní proteiny.

Transportéry glukózy, které byly dosud studovány a charakterizovány, transportují tento metabolit různými transportními mechanismy.

Uvedené transportní proteiny patří do dvou rodin: GLUT (glukózové transportéry) a SGLT (sodná / glukózová ko-transportní rodina). GLUT se podílejí na transportu glukózy pomocí usnadněné difúze, zatímco SGLT provádějí transport monosacharidů aktivním transportem.

Struktura SGLT2

Podle analýzy primární struktury proteinů pomocí komplementárních knihoven DNA (cDNA) představují transportéry obou rodin podobnou strukturu.

To znamená 12 transmembránových domén v případě GLUT a 14 transmembránových domén v SGLT. Stejně tak mají všichni glykosylační bod na jedné z úchytů orientovaných směrem k extracelulární straně.

SGLT2 je integrální protein kódovaný genem SLC5A2 a má 672 aminokyselin se strukturou 14 a-helixů. Jinými slovy, sekundární struktura je velmi podobná struktuře ostatních členů rodiny SGLT.

Ze 14 α-helixů, které tvoří trojrozměrnou strukturu transportéru, je pět z nich uspořádáno prostorově uprostřed, přičemž jedna z bočních ploch každé helixu je obohacena o hydrofobní domény uspořádané směrem k vnější straně v kontaktu s hydrofobní jádro membrány.

Naproti tomu vnitřní plocha bohatá na hydrofilní zbytky je umístěna směrem dovnitř a vytváří hydrofilní pór, skrz který substráty procházejí.

Funkce SGLT2

SGLT2 je vysokokapacitní nízkoafinitní transportér, jehož exprese je omezena na proximálně spletitý tubulární ledviny a je zodpovědný za 90% reabsorpci glukózy.

Transport glukózy pomocí SGLT2 se provádí pomocí symportového mechanismu, tj. Sodík a glukóza jsou transportovány ve stejném směru přes membránu proti koncentračnímu gradientu. Energie uložená elektrochemickým gradientem se používá k provádění pohybu glukózy proti jejímu gradientu.

Inhibice SGLT2 je spojena se snížením hladiny glukózy a se ztrátou hmotnosti a kalorií v důsledku eliminace glukózy v moči.

Funkce SGLT2

Funkce tohoto transportéru je reabsorpce glukózy, podílí se také na reabsorpci sodíku a vody na úrovni ledvin.

Objev akvaporinů 2 a 6 v proximálním tubulu a sběrných tubulích však naznačuje, že by mělo být provedeno komplexní zkoumání mechanismů zapojených do transportních procesů ve vodě a solutu v tubulárním epitelu ledviny.

Kromě účasti na absorpci glukózy se GSLT2 podílí na aktivní absorpci vody ledvinami. Henry Vandyke Carter, (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0), z Wikimedia Commons.

Renální funkce a SGLT2

Ledvina filtruje přibližně 180 litrů tekutiny a 160-180 gramů glukózy. Tato filtrovaná glukóza je reabsorbována na úrovni proximálního tubulu, což znamená, že tento cukr chybí v moči.

Tento proces je však omezen renálním prahem pro glukózu. Bylo navrženo, že tento transportní limit je to, co umožňuje udržovat nezbytný doplněk glukózy, když jsou dostupné koncentrace uhlohydrátů nízké.

Tento mechanismus je ovlivněn u diabetických pacientů, protože v nefronu dochází k funkčním změnám. V této patologii způsobuje zvýšení koncentrace glukózy nasycení transportérů, což způsobuje glukosurii, zejména na začátku onemocnění.

Výsledkem je, že ledvina podléhá úpravám nebo úpravám, které vedou k poruše funkce, mezi které patří zvýšení schopnosti transportovat glukózu.

Zvýšení kapacity pro transport glukózy vede ke zvýšení reabsorpce na úrovni renálního tubulu a ten je spojen s nadměrnou expresí počtu a aktivity transportérů SGLT2.

Paralelně se zvyšuje reabsorpce glukózy se zvýšením reabsorpce NaCl. Zvýšení reabsorpce glukózy v důsledku skutečnosti, že nefron pracuje nuceným způsobem, vede ke zvýšení velikosti a zánětlivému stavu, který vede k rozvoji diabetické nefropatie.

Reference

1. Bakris GL, Fonseca V, Sharma K, Wright E. Renální transport sodíku a glukózy: role v diabetes mellitus a potenciální klinické důsledky. Kidney Int. 2009; 75: 1272-1277.
2. DeFronzo RA, Hompesch M, Kasichayanula S, Liu X, Hong Y, Pfister M, et al. Charakterizace renální glukózové reabsorpce v reakci na dapagliflozin u zdravých jedinců a subjektů s diabetem 2. typu. Péče o cukrovku. 2013; 36 (10): 3169-3176.
3. Hediger MA, Rhoads DB. SGLT2 zprostředkovává reabsorpci glukózy v ledvinách. Physiol Rev. 1994; 74: 993-1026.
4. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glukózové transportéry v lidských renálních proximálních tubulárních buňkách izolované z moči pacientů s cukrovkou nezávislou na inzulínu. Cukrovka. 2005; 54 (12): 3427-3434.
5. Rieg T, Masuda T, Gerasimova M, Mayoux E, Platt K, Powell DR, et al. Zvýšení transportu zprostředkovaného SGLT1 vysvětluje renální glukózovou reabsorpci během genetické a farmakologické inhibice SGLT2 v euglykémii. Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306 (2): F188-193.
6. Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, Masuda T, Satriano J, Mayoux E, et al. Inhibitor SGLT2 empagliflozin snižuje růst ledvin a albuminurii v poměru k hyperglykémii a zabraňuje glomerulární hyperfiltraci u diabetických myší Akita. Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306 (2): F194-204.
7. Wells RG, Mohandas TK, Hediger MA. Lokalizace na + / glukózového kotransportérového genu SGLT2 do lidského chromozomu 16 v blízkosti centromery. Genomika. 1993; 17 (3): 787-789.
8. Wright, EM. Renální Na (+) - glukózový kotransportér. Am J Physiol Renal Physiol. 2001; 280: F10-18.
9. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Aktivní transport cukru ve zdraví a nemoci. J Intern Med. 2007; 261: 32-43.