Tyto anafylatoxiny jsou peptidové fragmenty s nízkou molekulovou hmotností jsou generovány aktivací systému komplementu. Jsou vysoce hydrofilní a mají strukturu alfa helixu spojenou 3 disulfidovými můstky.
Jsou proteolyticky aktivovány štěpením na specifickém místě za vzniku fragmentů a a b. Tyto peptidy se vážou na specifické receptory exprimované na povrchu buněk a zesilují řadu zánětlivých reakcí, které působí jako buněčné aktivátory.
Anaphyllotoxin C5a protein. Jawahar Swaminathan a pracovníci MSD v Evropském institutu bioinformatiky z Wikimedia Commons.
Mezi jeho efektorové funkce patří chemotaxe, uvolňování zánětlivých mediátorů a aktivace granulocytů, žírných buněk a makrofágů. Nedávno se také ukázalo, že anafylatoxiny jsou vytvářeny lokálně v tkáních přítomností patogenů.
Typy
Anaphyllotoxiny zahrnují peptidy C3a, C5a a C4a. Jedná se o fragmenty s nízkou molekulovou hmotností (~ 10 kDa) a řetězce komplementových složek C3, C4 a C5, které se uvolňují během aktivace komplementu.
Je však třeba poznamenat, že pro C4a bylo prokázáno, že se váže na svůj receptor s nízkou afinitou a nebyl pro něj identifikován žádný specifický receptor.
C5a je z těchto peptidů nejúčinnější, to znamená, že podporuje zánět a je silným chemickým atraktantem pro neutrofily, makrofágy a monocyty.
Ačkoli nižší obratlovci mají komplementární systémy, o nichž se předpokládá, že fungují podobně jako savci, receptory anafylatoxinů nebyly dosud u žádných obratlovců savců charakterizovány.
Funkce
Anaphyllotoxiny jsou vytvářeny enzymatickým štěpením v průběhu aktivace komplementu klasickými, lektinovými nebo alternativními cestami.
V kaskádě aktivace komplementu vede štěpení C3 nebo C5 konvertázami C3 nebo C5 ke generování velkého fragmentu, C3b nebo C5b a malého peptidového fragmentu, C3a nebo C5a.
C3b a C5b pokračují v kaskádě aktivace komplementu na mikrobiálních nebo buněčných povrchech, zatímco C3a a C5a jsou uvolňovány v tekuté fázi, aby působily jako anafylatoxiny, které zprostředkovávají různé biologické účinky.
Zvyšují vaskulární permeabilitu, stimulují kontrakce hladkého svalstva a indukují uvolňování histaminu z žírných buněk a sekrečních granulí z granulocytů a makrofágů.
Kromě toho je C5a, jeden z nejúčinnějších peptidů, silným chemoatraktantem pro neutrofily a další leukocyty.
Chemoatraktantové vlastnosti dosud nebyly přičítány C4a, zatímco vlastnosti C3a se zdají být zaměřeny hlavně na eozinofily, žírné buňky a hemopoetické kmenové buňky, kontrakce hladkého svalstva, zvýšená propustnost krevních kapilár a dokonce anafylaktický šok.
Shrnutí aktivační kaskády komplementu. Perhelion, z Wikimedia Commons.
Asociace C5a a C3a s patogenezí
Ačkoli zánět zprostředkovaný C5a a C3a hraje důležitou roli při kontrole infekce, řada klinických studií prokázala, že jsou také spojeny s patogenezí různých zánětlivých a autoimunitních onemocnění, jako je sepse, systémový lupus erythematodes (SLE)., těhotenská ztráta, syndrom antifosfolipidových protilátek (APS), ischemie a astma.
Bylo tedy navrženo, že napadení receptorů a / nebo ligandů C5a a C3a by mohlo za určitých patologických stavů snížit nežádoucí zánětlivé reakce a poškození tkáně. C5a a C3a mohou být účinnými terapeutickými cíli.
Přijímače
Anafylatoxiny obecně vykonávají většinu biologických aktivit vazbou tří souvisejících receptorů, to znamená; receptor C3a, receptor C5a a receptor podobný C5a, C5L2.
U lidí byly identifikovány tři typy transmembránových receptorů, které zprostředkovávají působení anafylatoxinů: C3aR, který se specificky váže na C3a; C5aR, který se váže na C5a; a C5L2, pro které mohou být všechny tři anafylatoxiny ligandy.
První dva receptory jsou spojeny s regulačními G proteiny, zatímco bylo prokázáno, že receptor C5L2 se mísí s signálními dráhami zprostředkovanými G proteiny.
Distribuce těchto receptorů není omezena na leukocyty. Jsou také exprimovány v mnoha nemyeloidních buněčných typech, včetně hepatocytů, plicních epiteliálních buněk, endoteliálních buněk, mozkových astrocytů a mikrogliálních buněk.
V těchto typech buněk mohou zprostředkovat účast anafylatoxinů na různých vaskulárních, plicních, regeneračních a degenerativních neurologických stavech.
Pokud se anafylatoxiny neváží na své receptory, rychle se štěpí plazmatickými karboxypeptidázami, které odstraní C-koncový argininový zbytek z každého peptidu.
Deriváty argininu jsou neaktivní nebo mají aktivity 10 až 1000krát nižší než nativní peptidy.
Doplňkové systémy u dolních obratlovců
Dolní obratlovci, jako jsou plazi, obojživelníci a ryby, mají komplementární systémy, které jsou v mnoha ohledech považovány za funkčně podobné systémům savců.
U některých těchto zvířat byly prokázány ochranné imunitní odpovědi zprostředkované komplementem, jako je cytolýza a opsonizace.
Nedávno bylo prokázáno, že C3a tunikátu Ciona intestinalis má chemotaktické aktivity pro tunikátové hemocyty, což svědčí o přítomnosti receptoru C3aR u těchto zvířat.
Protochordáti nemusí mít C4a a C5a, takže se předpokládá, že u těchto zvířat chybí klasická cesta aktivace komplementu, která produkuje C4a, a lytická cesta, která generuje C5a.
Gnathostomous ryby však mají všechny známé dráhy aktivace komplementu a molekuly C3, C4 a C5 byly identifikovány z několika druhů ryb. Je zajímavé, že ryby mají několik izoforem několika složek komplementu, včetně C3, C2 / Bf, C4 a C5.
Ačkoli byly pro isoformy C3 navrženy různé funkce, zbývá určit, zda existují různé receptory pro tyto izoformy.
Reference
- Z Yang. Anafylatoxiny. Příručka biologicky aktivních peptidů.pp.625-630
- Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragment hovězího komplementu. Čištění, biotesty, aminokyselinové sekvence a další strukturální studie. Evropský žurnál biochemie. 1986; 155 (1): 77-86.
- Holland CH, Lambris JD. Funkční receptor anafylatoxinu C5a u teleostního druhu. The Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349-355.
- Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Role anafylatoxinů ve zdraví a nemoci. Molekulární imunologie. 2009; 46 (14): 2753-2766.
- Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Sekvence genu pro myší komplementovou složku C4. Žurnál biologické chemie. 1989, 264 (28): 16565-16572.
- Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Úloha anafylatoxinů C3a a C5a při regulaci vrozených a adaptivních imunitních odpovědí. Cíle zánětu a alergie na léky. 2009; 8 (3): 236-246.