CHINOLONY: MECHANISMUS ÚČINKU A KLASIFIKACE - LÉK - 2025

Tyto chinolony jsou skupinou syntetických farmaceutických činidel s bakteriostatické a baktericidní široce používán při léčbě infekcí v humánní i veterinární medicíně. Je to lék zcela syntetizovaný v laboratoři.

Tím se odlišuje od klasických antibiotik, jako je penicilin, kde celá molekula (penicilin) ​​nebo její velká část (polosyntetické peniciliny) je produkována živou bytostí (v případě penicilinu, houba). Chinolony se používají od šedesátých let a vyvíjely se v průběhu desetiletí.

V rámci tohoto vývoje byly zavedeny změny v jeho molekulární struktuře, zvýšení jeho účinnosti, zvýšení jeho účinnosti a rozšíření jeho spektra účinku.

Chinolony byly rozděleny do několika „generací“, z nichž každá se od předchozí odlišila jemnými změnami struktury, ale s velkým dopadem na její klinické aplikace.

Mechanismus účinku

Chinolony projevují baktericidní účinek tím, že interferují s duplikací DNA v bakteriálních buňkách.

Aby byly bakterie životaschopné, je pro umožnění bakteriální replikace nezbytná stálá duplikace DNA. Stejně tak je nezbytné, aby se řetězce DNA téměř neustále separovaly, aby umožnily transkripci RNA, a tedy syntézu různých sloučenin nezbytných pro život bakterií.

Na rozdíl od eukaryotických buněk vyšších organismů, kde se DNA vyvíjí méně často, v bakteriálních buňkách je to proces, který se vyskytuje neustále; proto, narušením mechanismů, které regulují proces, je životaschopnost buněk ukončena.

Aby toho bylo dosaženo, chinolony interagují se dvěma základními enzymy v replikaci DNA: topoisomeráza II a topoisomeráza IV.

Inhibice topoisomerázy II

Během procesu replikace DNA se její struktura dvojité spirály odvíjí v segmentech. To způsobuje, že se „supercoily“ tvoří za oblastí, kde je molekula separována.

Normálním účinkem topoisomerázy II je „štěpit“ oba řetězce DNA v bodě, kde se vytvoří pozitivní supercoil, a následně zavést segmenty DNA s negativním supercoilem, aby se uvolnil stres na molekulárním řetězci a pomohlo mu udržet jeho topologii. normální.

V bodě, kde jsou zavedeny řetězce se zápornými zatáčkami, působí ligáza, která je schopna spojit oba konce řezaného řetězce mechanismem závislým na ATP.

Právě v této části procesu uplatňují chinolony svůj mechanismus účinku. Chinolon vloží mezi DNA a ligázovou doménu topoisomerázy II a vytvoří molekulární vazby s oběma strukturami, které doslova "blokují" enzym, čímž zabrání opětovné spojení DNA.

Fragmentace řetězce DNA

Tímto způsobem se řetězec DNA - který musí být kontinuální pro životaschopnost buňky - začíná fragmentovat, což znemožňuje replikaci buněk, transkripci DNA a syntézu sloučenin buňkou, což nakonec vede k jejich lýze (destrukci).

Vazba na topoisomerázu II je hlavním mechanismem působení chinolonů proti gramnegativním bakteriím.

Zavedení chemických modifikací v nejnovějších generacích tohoto léčiva však umožnilo vývoj molekul s aktivitou proti grampozitivním bakteriím, i když v těchto případech je mechanismus účinku založen na inhibici topoisomerázy IV.

Inhibice topoisomerázy IV

Stejně jako topoisomeráza II, topoisomeráza IV je schopna separovat a řezat dvojitou spirálu DNA, ale v tomto případě nejsou zavedeny žádné negativně vinuté segmenty.

Topoisomeráza IV je životně důležitá u bakterií negativních pro duplikaci buněk, protože DNA „dceřiných bakterií“ zůstává připojena k DNA „matečných bakterií“, což je funkce topoisomerázy IV k oddělení dvou řetězců v přesném bodě, aby se umožnilo že obě buňky (rodič i dcera) mají dvě přesně stejné kopie DNA.

Na druhé straně topoisomeráza IV také pomáhá eliminovat supercoily způsobené separací řetězců DNA, i když bez zavedení řetězců s negativním obratem.

Interferencí s působením tohoto enzymu chinolony nejen inhibují bakteriální duplikaci, ale také vedou k smrti bakterií, ve kterých se hromadí dlouhý řetězec nefunkční DNA, což znemožňuje plnit její životně důležité procesy.

To je zvláště užitečné proti grampozitivním bakteriím; Proto byla provedena intenzivní práce na vývoji molekuly schopné interferovat s působením tohoto enzymu, čehož bylo dosaženo u chinolonů třetí a čtvrté generace.

Klasifikace chinolonů

Chinolony se dělí do dvou velkých skupin: nefluorované chinolony a flurochinolony.

První skupina je také známá jako chinolony první generace a má chemickou strukturu související s kyselinou nalidixovou, což je typová molekula třídy. Ze všech chinolonů jsou to ty, které mají nejužší spektrum účinků. V současné době jsou zřídka předepisovány.

Ve druhé skupině jsou všechny chinolony, které mají atom fluoru v poloze 6 nebo 7 chinolinového kruhu. Podle jejich vývoje se dělí na chinolony druhé, třetí a čtvrté generace.

Chinolony druhé generace mají širší spektrum než chinolony první generace, ale stále jsou omezeny na gramnegativní bakterie.

Chinolony třetí a čtvrté generace byly navrženy tak, aby měly také vliv na grampozitivní zárodky, a proto mají širší spektrum než jejich předchůdci.

Zde je seznam chinolonů, které patří do každé ze skupin. Na vrcholu seznamu je typické antibiotikum každé třídy, tj. Nejznámější, používané a předepsané. Ve zbytku pozic jsou pojmenovány méně známé molekuly skupiny.

Chinolony první generace

- Kyselina nalidixová.

- Kyselina oxolinová.

- Kyselina pipemidová.

- Cinoxacin.

Chinolony první generace se v současné době používají pouze jako antiseptika moči, protože jejich sérové ​​koncentrace nedosahují baktericidních hladin; proto hrají důležitou roli v prevenci močových infekcí, zejména pokud se na nich mají provádět instrumentální postupy.

Chinolony druhé generace

- Ciprofloxacin (možná nejrozšířenější chinolon, zejména při léčbě infekcí močových cest).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin a oflaxin jsou dva hlavní představitelé chinolonů druhé generace s baktericidním účinkem, jak v močovém traktu, tak v systémovém poli.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin a rufloxacin jsou také součástí této skupiny, ačkoli se používají méně často, protože jejich účinek je omezen hlavně na močové cesty.

Kromě aktivity proti gramnegativním bakteriím mají chinolony druhé generace také účinek proti některým Enterobacteriaceae, Staphylococci a do určité míry Pseudomonas aeruginosa.

Chinolony třetí generace

- Levofloxacin (známý jako první chinolony s účinkem proti streptokokům a formálně indikovaný při respiračních infekcích).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

V této skupině antibiotik byla upřednostňována aktivita proti gram pozitivním, obětující aktivita proti gram negativním.

Chinolony čtvrté generace

Typickým antibiotikem této skupiny je moxifloxacin, který byl navržen s cílem kombinovat v jediném léčivu klasickou anti-gramovou negativní aktivitu fluorochinolonů první a druhé generace s anti-gramovou pozitivní aktivitou třetí generace.

Společně s moxifloxacinem byly vyvinuty gatifloxacin, clinafloxacin a prulifloxacin; To vše jsou širokospektrá antibiotika se systémovou aktivitou proti gram negativům, grampozitivním (streptokoky, stafylokoky), atypické bakterie (chlamydie, mykoplazmy) a dokonce P. aeruginosa.

Reference

1. Hooper, DC (1995). Chinolonový způsob působení. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, a Brighty, KE (1996). Fluorochinolonové antibakteriální látky: SAR, mechanismus účinku, rezistence a klinické aspekty. Recenze lékařských výzkumů, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mechanismus působení chinolonů proti DNA gyrázy Escherichia coli. Antimikrobiální látky a chemoterapie, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Nová klasifikace a aktualizace chinolonových antibiotik. Americký rodinný lékař, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Klasifikace a vztahy struktury a aktivity fluorochinolonů. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Chinolony: minulost, přítomnost a budoucnost. Klinická infekční onemocnění, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Antibakteriální spektrum nového de-fluoro (6) chinolonu, BMS-284756. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44 (12), 3351-3356.