BAKTERIOSTATIKA: VLASTNOSTI, MECHANISMY ÚČINKU A PŘÍKLADY - LÉK - 2024

Bakteriostatická léčiva jsou antibiotika, která reverzibilně zastavují reprodukci a růst bakterií. Používají se proti infekcím citlivými mikroorganismy a u pacientů s kompetentním imunitním systémem.

Pasteur a Joubert jako první rozpoznali potenciální terapeutický účinek některých mikrobiálních produktů. V roce 1877 publikovali svá pozorování, kde ukázali, jak běžné mikroorganismy mohou zastavit růst Anthrax bacillus v moči.

Jak bakteriostatikum a baktericidní antibiotikum působí s ohledem na populaci bakterií v čase (Zdroj: Kuon.Haku přes Wikimedia Commons) Moderní éra antibakteriální chemoterapie začala v roce 1936 zavedením sulfonamidu do lékařské praxe. Dostatečné množství penicilinu se stalo dostupným pro klinické použití v roce 1941, což způsobilo revoluci v léčbě infekčních chorob.

Na konci druhé světové války byly identifikovány streptomycin, chloramfenikol a chlortetracyklin. Od té doby byly vyvinuty stovky antimikrobiálních léků, které jsou k dispozici pro léčbu různých infekčních chorob.

V současné době jsou antibiotika jedním z nejpoužívanějších léků v lékařské léčbě, více než 30% hospitalizovaných pacientů dostává antibiotika. Jsou však jedním z nejvíce zneužívaných léků lékaři a pacienty. Příčinou vývoje bakteriální rezistence proti mnoha antibiotikům byly zbytečné a špatně vedené terapie těmito léky.

Antimikrobiální látky jsou klasifikovány podle jejich obecného mechanismu účinku jako baktericidní (ty, které ničí bakterie) a bakteriostatické (ty, které inhibují jejich růst a reprodukci). Ačkoli tato diferenciace je jasná při testování in vitro, při použití v terapii není toto rozlišení tak definováno.

vlastnosti

Jak je vysvětleno výše, antimikrobiální léky lze klasifikovat na ty, které jsou schopné zabíjet citlivé bakterie, které se nazývají baktericidní, a ty, které reverzibilně inhibují jejich růst a vývoj, nazývané bakteriostaty.

V současné době je tato diferenciace považována z klinického hlediska za poněkud rozptýlenou. Z tohoto důvodu se říká, že dané antibiotikum působí přednostně jako bakteriostatikum nebo baktericidem.

Tudíž stejné antibiotikum může mít dvojí účinek (bakteriostatický nebo baktericidní) v závislosti na určitých podmínkách, jako je koncentrace, kterou může dosáhnout v oblasti, kde je jeho účinek zapotřebí, a afinita, kterou má k příslušnému mikroorganismu.

Obecně jsou bakteriostatika, s výjimkou aminoglykosidů, antibiotika, která narušují syntézu proteinů citlivých bakterií. Pokud je imunitní systém těla kompetentním systémem, stačí k inhibici růstu a reprodukce bakterie, aby ji mohla eliminovat.

Na druhé straně baktericidy mohou mít různé mechanismy účinku: mohou narušovat syntézu bakteriální buněčné stěny, měnit cytoplazmatickou membránu nebo zasahovat do některých procesů souvisejících se syntézou a metabolismem bakteriální DNA.

Mechanismus účinku

Pro klasifikaci antimikrobiálních léků bylo použito několik schémat, mezi nimi je seskupení těchto léků podle běžných mechanismů účinku. Podle jejich mechanismu účinku se tedy antibiotika dělí na:

- Antibiotika, která inhibují syntézu bakteriální stěny: mezi ně patří peniciliny a cefalosporiny, cykloserin, vankomycin a bacitracin.

- Antibiotika, která mění propustnost membrány mikroorganismů a umožňují únik intracelulárních sloučenin: to zahrnuje detergenty, jako je polymyxin a polyen.

- Činidla, která ovlivňují funkci ribozomálních podjednotek 30S a 50S a způsobují reverzibilní inhibici syntézy proteinů: jedná se o bakteriostatika. Příklady jsou chloramfenikol, tetracykliny, erytromycin, klindamycin a pristanamycin.

- Činidla, která se vážou na podjednotku 30S a mění syntézu bílkovin a nakonec způsobují smrt bakterií: mezi ně patří aminoglykosidy.

- Antibiotika ovlivňující metabolismus nukleových kyselin inhibují RNA polymerázu: příkladem je rifamycin.

- Antimetabolity, které inhibují enzymy metabolismu kyseliny listové: jejich příklady jsou trimethoprin a sulfonamidy.

Mechanismus účinku v případě bakteriostatů

Mechanismus působení bakteriostatických látek souvisí se změnou syntézy proteinů cílových bakterií. Toho je dosaženo různými mechanismy:

Inhibice aktivační fáze

- Inhibitory enzymu isoleucyl-tRNA syntetázy.

Inhibice zahájení syntézy proteinů

- Zabraňte vytvoření 70S iniciačního komplexu nebo se vázat na 50S podjednotku.

- Inhibice vazby aminoacyl-tRNA na ribozom.

Inhibice protažení různými mechanismy

- Zasahování do procesu transpeptidace.

- Interferace s peptidyltransferázou v 23S rRNA 50S podjednotky ribozomu.

- Inhibice translokace faktoru prodloužení G.

Samostatný případ zahrnuje mechanismus účinku aminoglykosidů, protože působí na ribozomální podjednotku 30S, čímž narušují syntézu proteinů, a proto jsou bakteriostatické. Mají však vliv na membránu některých bakterií, což způsobuje hlavně baktericidní účinek.

Příklady každého mechanismu účinku a citlivých mikroorganismů

Inhibitory aktivační fáze

Mukoprocin je bakteriostatické antibiotikum schopné kompetitivně inhibovat enzym isoleucyl-tRNA syntetázu, čímž inhibuje inkorporaci isoleucinu a zastavuje syntézu.

Toto antibiotikum je syntetizováno některými druhy Pseudomonas, takže je odtud extrahováno. Má zvláště silný účinek proti grampozitivním bakteriím. Používá se především pro kožní infekce, lokálně nebo pro eradikaci zdravého nosného stavu Staphylococcus aureus.

Inhibice zahájení syntézy proteinů

U bakterií dochází k začátku syntézy se začleněním methioninu jako formylmethioninu navázaného na tRNA (přenosová RNA). Ribozomální podjednotky 30S a 50S se účastní iniciačního komplexu se dvěma důležitými lokusy: Locus A a Locus P.

Skupina oxazolidinonů a aminoglykosidů vykazuje tento mechanismus účinku. Skupina oxazolidinonů je skupina syntetických antibiotik nedávno zavedených do klinické praxe, která nevykazují zkříženou rezistenci s jinými bakteriostatickými antibiotiky.

Linezolid je zástupcem oxazolidinonů, je účinný proti grampozitivním bakteriím, včetně kmenů Staphylococcus aureus a Streptococcus spp. multiresistentní a nemají žádnou aktivitu proti gram-negativům.

Aminoglykosidy jsou přírodního původu, syntetizují se aktinomycety v půdě nebo z jejich polosyntetických derivátů. Působí proti celé řadě bakteriálních druhů, zejména proti aerobním gram negativům.

V závislosti na bakterii a jejich umístění mohou vykazovat bakteriostatický nebo baktericidní účinek.

Inhibice vazby aminoacyl-tRNA na ribozom

Tetracykliny a jejich deriváty, glycylcykliny, jsou zástupci této skupiny. Blokují nebo inhibují Locus A. Tetracykliny mohou být přirozeně se vyskytující (streptomyces) nebo semisyntetické; Mezi ně patří doxycyklin, minocyklin a oxytetracyklin.

Chemická struktura antibiotika doxycyklin (Zdroj: Vakcinační prostředek prostřednictvím Wikimedia Commons) Tetracykliny jsou širokospektrální antibiotika proti mnoha bakteriím, grampozitivním i gramnegativním, jsou velmi aktivní proti Rickettsiae, proti chlamydiím, mykoplazmám a spirochetám.

Tigecyklin je glycylcyklin odvozený od minocyklinu se stejným mechanismem účinku, ale s pětinásobně vyšší afinitou než minocyklin a který také ovlivňuje cytoplazmatickou membránu. Jsou velmi aktivní proti enterokokům a proti mnoha bakteriím rezistentním na jiná antibiotika.

Inhibitory prodloužení

Chloramfenikol a linkosamidy jsou příklady této skupiny působící na lokus P. Kyselina fusinová je příkladem mechanismu inhibice translokace elongačního faktoru G. Makrolidy a ketolidy se vážou na peptidyltransferázu na 23S rRNA 50S podjednotky ribozomu.

Chloramfenikol a jeho deriváty, jako je thiamphenicol, jsou širokospektrální bakteriostatická antibiotika proti grampozitivním a negativním a proti anaerobikům. Jsou velmi aktivní proti salmonelám a šigelám, jakož i proti bakteroidům, s výjimkou B. fragilis.

Hlavním linkosamidem je klindamycin, což je bakteriostatikum, avšak v závislosti na dávce, koncentraci v cílovém a typu mikroorganismu může vykazovat baktericidní účinek.

Clindamycin je účinný proti grampozitivním látkám, s výjimkou enterokoků, je vhodný pro B. fragilis a je účinný proti některým protozoům, jako je Plasmodium a Toxoplasma gondii.

Makrolidy

Mezi tyto léky patří erytromycin, klaritromycin a roxithromycin (jako 14-uhlíkové makrolidy) a azithromycin (jako skupina 15-uhlíkové). Příkladem 16-uhlíkových makrolidů jsou spiramycin, josamycin a midecamycin.

Telithromycin je ketolid odvozený od erytromycinu. Makrolidy i ketolidy jsou účinné proti grampozitivním bakteriím, Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Neisseria ssp, Helicobacter pylori (klarithromycin je účinnější) a Treponemas.

Reference

1. Calvo, J., & Martínez-Martínez, L. (2009). Mechanismy působení antimikrobiálních látek. Infectious Diseases and Clinical Microbiology, 27 (1), 44-52.
2. Goodman a Gilman, A. (2001). Farmakologický základ terapeutik. Desáté vydání. McGraw-Hill
3. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Přehled lékařské farmakologie. Lange Medical Publications.
4. Ocampo, PS, Lázár, V., Papp, B., Arnoldini, M., Zur Wiesch, PA, Busa-Fekete, R.,… & Bonhoeffer, S. (2014). Převládá antagonismus mezi bakteriostatickými a baktericidními antibiotiky. Antimikrobiální látky a chemoterapie, 58 (8), 4573-4582.
5. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotika u starších dospělých. Deník zdravotnických věd v Portoriku, 23 (1).