BARBITURÁTY: VLASTNOSTI, MECHANISMUS ÚČINKU A ÚČINKY - ARTE - 2025

Tyto barbituráty jsou skupinou léčiv odvozených od kyseliny barbiturové. Tyto léky působí na centrální nervový systém jako sedativa a jsou schopny vyvolat širokou škálu mozkových účinků.

Působení barbiturátů na centrální nervový systém může způsobit od mírné sedace po celkovou anestézii. Účinek způsobený do značné míry závisí na dávce spotřebovaného léčiva.

Přestože hlavním účinkem barbiturátů je sedace, tyto léky se také používají jako anxiolytika, hypnotika a antikonvulziva, protože jsou schopny provádět takové účinky na úrovni mozku.

Podobně se barbituráty vyznačují tím, že způsobují analgetické účinky na organismus, i když tyto účinky jsou obvykle slabé a málo trvalé, takže se obvykle nepoužívají k terapeutickým účelům anestézie.

V současné době existuje značná diskuse o úloze barbiturátů jako psychoterapeutických drog. Tyto látky mají vysoký potenciál pro závislost, jak fyzickou, tak psychologickou, a vyvolávají velké množství vedlejších účinků.

Ve skutečnosti v posledních letech byly barbituráty nahrazeny benzodiazepiny při léčbě stavů, jako je úzkost a nespavost, protože ty jsou bezpečnější léky s vyšší mírou účinnosti.

Dějiny

Barbituráty jsou rodina drog, které pocházejí z kyseliny barbiturové, látky, která byla poprvé syntetizována v roce 1864 německým chemikem Adolfem von Baeyerem.

Syntéza kyseliny barbiturové byla provedena kombinací močoviny (produkt získaný ze zvířecího odpadu) a kyseliny malonové (kyselina získaná z jablek). Směsí těchto dvou látek byla získána kyselina, kterou Baeyer a jeho spolupracovníci jmenovali jako kyselina barbiturová.

Molekula kyseliny barbiturové. Zdroj: Arrowsmaster

Kyselina barbiturová nebyla původně farmakologicky účinnou látkou, proto se nepoužila jako léčivo. Po jeho objevení však velké množství chemiků začalo zkoumat širokou škálu derivátů kyseliny barbiturové.

Zpočátku nebyla nalezena žádná terapeutická hodnota pro deriváty kyseliny barbiturové, dokud v roce 1903 dva němečtí chemici, Emil Fischer a Josef von Mering, neobjevili v látce sedativní vlastnosti. V důsledku toho okamžiku se látka začala prodávat pod jménem Veronal.

V současné době se barbituráty prodávají prostřednictvím pentothalu, který se používá k navození anestézie, a pod názvem fenobarbital jako antikonvulzivum.

Obě drogy však nyní upadly do užívání kvůli vysoké závislosti vyvolané jejich konzumací a omezenému rozsahu příznivých účinků, které barbituráty mají.

Mechanismus působení barbiturátů

Barbituráty jsou látky rozpustné v tucích, které se snadno rozpouští v tělesném tuku. Prostřednictvím jeho podávání v těle se látka dostává do krevního řečiště.

Jako psychoaktivní látka barbituráty cestují krví do mozkových oblastí. Snadno procházejí hematoencefalickou bariérou a vstupují do specifických oblastí mozku.

Na úrovni mozku jsou barbituráty charakterizovány tím, že mají více zásahů do své cílové buňky, tj. Na neurony.

Akce na GABA

Za prvé, barbituráty vynikají vazbou na gama-aminobutický receptor (GABA), hlavní inhibiční neurotransmiter v mozku. Když se připojí k těmto receptorům, barbituráty produkují příliv vápníku, který hyper-polarizuje neuron a blokuje nervový impulz.

V tomto smyslu barbituráty působí jako nespecifické depresanty centrálního nervového systému a vyvolávají účinky jak na pre-synaptické úrovni, tak na post-synaptické úrovni.

V současné době není specifické vazebné místo barbiturátů na receptoru GABA známo. Je však známo, že se liší od benzodiazepinů.

Fluamecenyl, konkurenční antagonistické léčivo pro benzodiazepiny, nemá antagonistickou aktivitu proti barbiturátům. Tato skutečnost ukazuje, že obě látky mají odlišné vazebné body.

Na druhé straně radiologické studie, ve kterých se GABA a benzodiazepiny značené barbiturátem podávají společně, ukázaly, že tyto látky zvyšují vazbu na receptor GABA.

Toto poslední pozorování je důležité, pokud jde o ospravedlnění významného zvýšení toxicity, když je spotřeba barbiturátů kombinována s jinými psychoaktivními látkami.

Akce na glutamát

Barbituráty také ovlivňují způsob fungování glutamátu; váží se na glutametergní receptory AMPA, NMDA a kainátové receptory.

Role glutamátu na úrovni mozku je antagonistická vůči úloze GABA. To znamená, že místo inhibice vzrušuje fungování centrálního nervového systému.

V tomto případě barbituráty působí jako antagonisté AMPA a kainátových receptorů selektivním způsobem, proto také působí jako depresivní látky snížením excitability glutamátu.

Strukturální vzorec L-glutamátu. Zdroj: Jü

Napěťově řízené sodíkové kanály přispívají k depolarizaci neuronu za účelem generování elektrických impulsů. Ve skutečnosti některé studie ukazují, že aktivita barbiturátů souvisí s těmito kanály a vyvolává kontrakce výrazně nad těmi, které jsou považovány za terapeutické.

Nakonec je třeba poznamenat, že barbituráty ovlivňují napěťově řízené draslíkové kanály, které ovlivňují re-polarizaci neuronu. V tomto smyslu bylo pozorováno, že některé barbituráty inhibují kanály ve velmi vysokých koncentracích, což způsobuje excitaci neuronu.

Tento faktor o aktivitě barbiturátů by mohl vysvětlit vysoce křečový účinek generovaný některými z těchto léků, jako je methohexital.

Úpravy efektů

Barbituráty se vyznačují různými farmakologickými účinky. Díky různým mechanismům účinku tyto látky nevykonávají jedinou aktivitu na úrovni mozku.

Antiepileptika

Na jedné straně jsou barbituráty antiepileptiky díky jejich antikonvulzivním účinkům, které se nezdají odrážet nespecifickou depresi, kterou vytvářejí v centrálním nervovém systému.

Sedativa nebo anxiolytika

Na druhé straně, i když barbituráty postrádají analgetickou aktivitu, vedou k látkám, které lze použít jako sedativa nebo anxiolytika. Ačkoli pro léčbu úzkosti byly nahrazeny benzodiazepiny, protože jsou bezpečnější a účinnější.

V tomto smyslu jsou barbituráty léky, které jsou v současné době indikovány k léčbě akutních záchvatů v důsledku epilepsie, cholery, eklampsie, meningitidy, tetanu a toxických reakcí na lokální anestetika a strychnin.

Terapeutická vhodnost barbiturátů pro léčbu akutních záchvatů se však nevztahuje na všechna léčiva tohoto typu, přičemž jediným doporučeným barbiturátem je fenobarbitál.

Ostatní

Na druhou stranu je třeba poznamenat, že barbituráty se dnes používají k léčbě mrtvice a jako antikonvulzivní lék u novorozenců, protože v takových případech jsou účinnými léky.

Ve skutečnosti, na rozdíl od toho, co se děje při léčbě úzkostných poruch, kde benzodiazepiny zanechávají barbituráty v nepoužitém stavu, je fenobarbital lékem první volby mezi neonatology pro antikonvulzivní účely, přičemž benzodiazepiny se dostávají do pozadí.

Toxicita barbiturátu

Posouzení škod způsobených užíváním drog. Zdroj: Nutt, David, Leslie King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbituráty jsou léky, které mohou být toxické prostřednictvím různých mechanismů. Mezi hlavní patří:

Podaná dávka

Hlavním toxickým faktorem barbiturátů je množství spotřeby.

Například v butabarbitalu vyvolává plazmatická dávka 2 až 3 g / ml sedaci, plazmatická dávka 25 vyvolává ospalost a koncentrace vyšší než 30 g / ml může vyvolat kómu.

Nadměrné dávky jakéhokoli typu barbiturátu však u spotřebitele způsobují kómu a smrt.

Farmakokinetika

Barbituráty jsou vysoce rozpustné léky, což může způsobit hromadění látky v tukové tkáni. To může být zdrojem toxicity, když jsou tyto rezervy mobilizovány.

Mechanismus účinku

Z toxikologického hlediska generují barbituráty neurotoxicitu v důsledku zvýšení přítoku vápníku do neuronu.

Barbituráty mohou působit na mitochondrie neuronů, což způsobuje inhibici, která by vedla ke snížení syntézy ATP.

Interakce

Nakonec barbituráty jsou induktory enzymů, takže se jedná o léky, které zvyšují metabolismus léčiv, jako jsou někteří hormonální antagonisté, antirrytmika, antibiotika, antikoagulancia, kumarin, antidepresiva, antipsychotika, imunosupresiva, kortikosteroidy a estrogeny.

Barbituráty vs benzodiazepiny

Krajina barbiturátů jako nástrojů farmakoterapie se s příchodem benzodiazepinů radikálně změnila.

Ve skutečnosti před tím, než se benzodiazepiny objevily jako anxiolytická léčiva, byly barbituráty hlavními léky pro léčbu úzkostných a spánkových poruch.

Vedlejší účinky, závislost a nebezpečí, které přináší konzumace barbiturátů, však motivovaly výzkum nových farmakologických možností k léčbě těchto typů stavů.

V tomto smyslu jsou benzodiazepiny v dnešní době mnohem bezpečnější, účinnější a adekvátnější léky k léčbě úzkostných poruch. Podobně se benzodiazepiny v současnosti používají častěji k léčbě poruch spánku.

Hlavní rozdíly mezi těmito dvěma léky jsou následující:

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku barbiturátů je charakterizován jejich vazbou na GABA receptory, zvýšením intracelulárního vstupu chloru, jakož i působením na glutamát, čímž se snižuje jeho aktivita.

Tato skutečnost vyvolává sedaci, euforii a další poruchy nálady. Kromě toho nespecifický depresivní účinek generovaný barbituráty způsobuje respirační depresi a, pokud jsou konzumovány vysoké dávky, může způsobit kardiovaskulární deprese a smrt.

Mechanismus účinku benzodiazepinů je charakterizován specifickou vazbou k receptorům GABA, generováním kontrolovaného přítoku chloru do neuronu a hyperpolarizací nebo inhibicí neuronů.

Použití benzodiazepinů v terapeutických dávkách také inhibuje neurony prostřednictvím neznámých mechanismů, které nejsou spojeny s působením GABA. Hlavními účinky těchto látek jsou sedace a relaxace kosterního svalu.

Podobně předávkování benzodiazepinem způsobuje menší inhibiční účinek na centrální nervový systém, což vede k bezpečnějším lékům.

Indikace

V současné době jsou barbituráty indikovány pouze k léčbě určitých typů epileptických záchvatů a jako antikonvulziva u novorozenců.

Benzodiazepiny jsou léčiva indikovaná k léčbě úzkosti a agitace, psychosomatických onemocnění a deliriových tremens. Rovněž se používají jako svalové relaxancia a antikonvulziva a sedativa.

Vedlejší efekty

Vedlejší účinky způsobené konzumací barbiturátů jsou obvykle široké a závažné. Tyto léky obvykle způsobují závratě, ztrátu vědomí, dysartrii, ataxii, paradoxní stimulaci v důsledku dezinhibice chování a depresi nervového systému, respiračních funkcí a kardiovaskulárního systému.

Naproti tomu vedlejší účinky benzodiazepinů jsou omezenější a mírnější. Tyto léky mohou způsobit závratě, ztrátu vědomí, ataxii, disinhibici chování a dermatitidu.

Tolerance a závislost

Konzumace barbiturátů způsobuje snadnou toleranci a závislost. To znamená, že tělo stále více vyžaduje vyšší dávky, aby dosáhlo požadovaných účinků, a následně vyžaduje, aby spotřeba látky správně fungovala (závislost).

Obrázek závislosti na barbiturátech je podobný obrazu chronického alkoholismu. Když osoba závislá na barbiturátech potlačí konzumaci, obvykle se u nich vyskytne abstinenční syndrom charakterizovaný záchvaty, hypertermií a bludy.

Na druhé straně benzodiazepiny generují závislost pouze tehdy, pokud jsou konzumovány chronicky a ve vysokých dávkách. Stejně jako u barbiturátů může stažení benzodiazepinů vést k abstinenčnímu vzorci podobnému chronickému alkoholismu.

Lékové interakce

Barbituráty interagují s více než 40 léky kvůli enzymatické změně, kterou produkují v játrech. Naproti tomu benzodiazepiny vykazují pouze sumativní účinek s alkoholem.

Reference

1. Asano T, Ogasawara N. stimulace vazby GABA a benzodiazepinového receptoru barbituráty závislá na chloridu. Brain Res. 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu. Hamilton, Andrew D. (1988). "Molekulární rozpoznávání biologicky zajímavých substrátů: Syntéza umělého receptoru pro barbituráty využívající šest vodíkových vazeb". Žurnál americké chemické společnosti. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (únor 1965). »Hyperalgesické působení barbiturátů u myší». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170–177.
4. Neurovědy pro děti - barbituráty »Archivováno z originálu 16. června 2008. Citováno: 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. CM Andersonovi, BA Norquistovi. Barbituráty indukují mitochondriální depolarizaci a zesilují excitotoxickou smrt neuronů. časopis neurověd, listopad 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. a Luini A. (1984) Barbituráty, alkoholy a excitační neurotransmise CNS: specifické účinky na receptory kainátu a quisqualátu. Brain Res., 291, 285-292.