CANAVANOVA CHOROBA: PŘÍZNAKY, PŘÍČINY, LÉČBA - NEUROPSYCHOLOGIE - 2025

Canavan choroba je vzácná genetická porucha, která nastává, protože nervové buňky v mozku jsou poškozeny a nemohou komunikovat mezi sebou druhé. Tato nemoc je přítomna v jakékoli společnosti a etnické skupině, ačkoli je mnohem častější v populaci židovského obyvatelstva Aškenází a jejich potomků, kde je postiženo 1 ze 6 400 až 13 000 lidí. Celosvětová prevalence není známa.

Toto onemocnění patří do skupiny leukodystrofií. Tato kategorie zahrnuje všechny genetické poruchy, při kterých je poškozen myelinový plášť obklopující axony neuronů, a proto mezi neurony dochází ke špatné komunikaci.

Nejběžnější a zároveň nejzávažnější forma tohoto onemocnění je novorozenecká nebo dětská. Tato forma Canavanovy choroby postihuje novorozence nebo v jejich prvních letech života.

Děti, které trpí touto nemocí, nepředstavují žádné problémy během prvních měsíců života, ale začnou kvést mezi 3 a 5 měsíci. Hlavní příznaky jsou způsobeny nedostatkem ve vývoji, kdy děti mají motorické problémy, které jim brání v otáčení, otočení hlavy nebo sezení bez jakékoli podpory.

Dalšími běžnými příznaky jsou svalová slabost (hypotonie), abnormální vývoj hlavy (makrocefalie) a podrážděnost. V menší míře mohou mít také problémy s jídlem, záchvaty a problémy se spánkem.

Další méně běžnou formou je Canavanova choroba, která začíná ve středním dětství nebo dospívání. Děti a dospívající s tímto onemocněním mají problémy s vývojem jazyka a motorickými dovednostmi, ale tyto problémy jsou často tak mírné, že nejsou identifikovány jako symptomy Canavanovy choroby.

Průměrná délka života lidí s Canavanovou chorobou je velmi různorodá a mění se pozoruhodně v závislosti na době vzniku nemoci.

Děti, které trpí novorozeneckou nebo kojeneckou formou, obvykle žijí jen několik let, i když některé dospějí až do dospělosti. Zatímco ti, kteří trpí mladistvou formou, mají normální délku života.

Příznaky

Existují dvě dobře diferencované formy Canavanovy choroby: novorozenecký nebo infantilní nástup a nástup ve středním dětství nebo dospívání.

Novorozenecký nebo kojenecký nástup

Příznaky novorozeneckého nebo dětského nástupu Canavanovy choroby jsou velmi závažné, obvykle nejsou patrné až do věku 3–50 měsíců, a zahrnují makrocefálii, ztrátu motorické kontroly nad hlavou a vývojové deficity. S tím, jak dítě stárne, se vývojové deficity zjevní.

Nejzávažnějšími příznaky jsou příznaky související s motorickými problémy, protože děti nejsou schopny sedět nebo vstát bez podpory, chodit nebo mluvit. Když stárnou, může hypotonie vést ke spasticitě.

Přestože mají všechny tyto motorické problémy, mohou se naučit komunikovat společensky, usmívat se, ukazovat na objekty…

Některé děti trpí také optickou atrofií, která způsobuje problémy se zrakem, přestože mohou objekty vizuálně identifikovat.

Jak symptomy rostou, zhoršují se a způsobují potíže se spánkem, záchvaty a problémy s krmením. Dítě se stává zcela závislým, potřebuje pomoc při plnění jakéhokoli úkolu.

Průměrná délka života těchto dětí je poměrně krátká, většina umírá během několika let, i když některé žijí až do dospívání nebo dospělosti.

Střední dětství nebo dospívání

Canavanova choroba s počátkem ve středním dětství nebo dospívání je mírnější než ta předchozí. Mezi příznaky patří některé obtíže při verbálním a motorickém vývoji.

Ačkoli jsou obvykle tak mírné, že nejsou identifikovány jako symptomy Canavanovy choroby, je toto onemocnění obvykle diagnostikováno po provedení analýzy moči, protože jedním ze značek je vysoká koncentrace kyseliny N-acetyl-aspartové (NAA), pro jeho zkratku v angličtině) v moči.

Příčiny

Toto onemocnění je způsobeno mutací v genu zvaném ASPA. Tento gen řídí enzym aspartoacylázu, která je zodpovědná za degradaci molekul NAA.

Mutace genu ASPA způsobuje, že aspartoacyláza snižuje její účinnost, takže nebude dostatečně degradovat molekuly NAA a bude zde vysoká koncentrace této látky. Čím dříve se tato mutace vyskytne, tím horší účinky má.

Ačkoli funkce molekul NAA není příliš dobře pochopena, zdá se, že se podílejí na transportu molekul vody přes neurony a nadbytek této látky zabraňuje tvorbě nového myelinu a ničí stávající. To způsobuje, že spojení mezi neurony nefungují správně a mozek se nemůže normálně rozvíjet.

Navíc může být toto onemocnění zděděno autozomálně recesivně. Takže pokud je každý člen páru nosičem patogenní varianty genu ASPA a rozhodne se mít dítě, je pravděpodobné, že:

• Dítě má nemoc v 25% případů.
• Dítě je nositelem v 50% případů, ale nemá žádné problémy.
• Dítě není ani 25% dopravcem.

Je velmi důležité, aby jednotlivci z ohrožené populace, v tomto případě potomci Ashkenazi Židů, podstoupili genetickou analýzu, aby před tím, než budou mít dítě, nesli gen ASPA.

Léčba

Léčba závisí na formě nemoci a symptomech, které každý jednotlivec představuje.

Léčba novorozeneckého nebo kojeneckého onemocnění Canavan

V současné době neexistuje žádný lék na Canavanovu chorobu, takže dostupné terapie se zaměřují na zlepšení kvality života pacienta podporou, výživou a hydratací a prevencí a léčbou infekcí.

Doporučuje se, aby děti dostaly fyzioterapeutickou léčbu, aby zlepšily své držení těla a pohybové schopnosti, vyhnuly se a léčily kontraktury a svalové problémy, jako jsou vředy na tlak. Mohou se také účastnit terapeutických a vzdělávacích programů za účelem zlepšení svých komunikačních dovedností.

Léčba léky zahrnuje antiepileptika (AED) v případě, že dítě má záchvaty, acetazolamid (^značka jméno Diamox ^®) ke snížení nitrolebního tlaku a injekcí botulotoxinu (Botox ^®) k léčbě spasticity pokud jsou přítomny.

Každých 6 měsíců je nutné provést následnou kontrolu, aby se zjistilo, v jakém stavu je dítě a jak se vyvíjí.

Léčba Canavanovy choroby středního dětství nebo dospívání

Lidé, kteří trpí touto formou nemoci, mají mnohem mírnější příznaky, takže obvykle potřebují pouze terapii ke zlepšení svého jazyka nebo speciálních vzdělávacích programů. Nepotřebují žádné léky.

Doporučuje se každoroční sledování stavu dítěte.

Nové léčebné terapie

Účinnost dalších terapií je v současné době studována na lidském i zvířecím modelu.

Lidské studie

- Nevirový vektor

Účinnost genetické transplantace do mozku dětí s Canavanovou chorobou se zkoumá pomocí nevirového vektoru.

První výsledky ukazují, že tento typ transplantace je u dětí dobře tolerován a způsobuje některé biochemické, radiologické a metabolické změny, ale není užitečné léčit nemoc, takže testy stále probíhají (Leone et al 2000, Janson et až 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee a kol. (2006) provádějí studii, ve které je zdravý gen ASPA transplantován na různá místa v těle dětí pomocí AAV2 jako vektoru. V jednom z testů, kterých se zúčastnilo 10 dobrovolnických dětí. U 3 z nich transplantace pracovala a neutralizovala své protilátky, ale žádné z dětí se nezlepšilo.

- Citrát lithný

Citrát lithný může snížit hladinu koncentrace NAA v mozku, proto Assadi et al. (2010) se rozhodli provést experiment, při kterém podávali citrát lithný 6 lidem s Canavanovou chorobou po dobu 60 dnů.

Hladiny koncentrace NAA byly nalezeny v bazálních gangliích a v bílé hmotě frontálního laloku, ačkoli nebylo nalezeno žádné klinické zlepšení.

- Glycerol triacetát

Nedostatek enzymů aspartoacylázy způsobuje nízké hladiny acetátu v mozku, a proto se Mahavarao a jeho tým (2009) rozhodli dát glyceroltriacetát dvěma pacientům s Canaval nemocí, aby zvýšili hladinu acetátu a zjistili, zda se zvýšila také úrovně aspartoacylázy.

Sloučenina byla pacienty dobře tolerována, ačkoli nebyla nalezena žádná klinická zlepšení. V současné době provádějí pokusy s podáváním většího množství glycerol triacetátu.

Studie na zvířatech

Jedním ze způsobů, jak vytvořit zvířecí modely, které představují nemoc, je vytvořit knock-out zvířata. Tato zvířata, obvykle myši, jsou geneticky modifikována pro odstranění nebo změnu genu, který je změněn v nemoci. V tomto případě je modifikovaným genem gen ASPA.

Živočišné modely se používají k lepšímu pochopení nemoci, ke studiu její biologické korelace a ověření účinnosti nových léčebných postupů.

Matalon a kol. (2003) použili knockoutované myši k testování účinnosti genové terapie s AAV2 jako vektorem. Zjistili, že došlo k vylepšení v myelinových pochvách, ale pouze v některých částech, nikoli v celém mozku.

Tým Surendran ve spolupráci s Genzyme Corporation (2004) testoval léčbu transplantací kmenových buněk. Zjistili, že byly vytvořeny nové oligodendrocyty, ale ne natolik, aby obnovily všechny myelinové pláště.

Jiný tým testoval terapii, která spočívala v nahrazení nefunkčních enzymů aspartoneum novými enzymy, které byly injikovány do pobřišnice knockoutovaných myší.

Krátkodobé výsledky ukázaly, že enzymy byly schopny projít hematoencefalickou bariérou (dosažení svého cíle) a byly schopny významně snížit hladiny NAA v mozku. Přestože jsou tyto výsledky slibné, je k ověření dlouhodobých účinků nezbytná longitudinální studie (Zano et al., 2011).

Diagnóza

První známky toho, že lékaři upozorňují, že je něco špatně, jsou fyzické, zejména hypotonie a makrocefálie.

Pokud jsou tyto příznaky pozorovány, obvykle se u dítěte obvykle provádí neurouimagingová studie, aby se zjistily příznaky leukodystrofie, jako je nižší hustota bílé hmoty. Je pozoruhodné, že tento test je méně účinný u dětí s Canavanovou chorobou, která začíná ve středním dětství nebo dospívání.

Jakmile bylo zjištěno, že dítě má leukodystrofii, jsou prováděny specifičtější testy, aby se vyloučily další choroby, mezi něž patří:

• Zkontrolujte úrovně NAA pomocí:
  • Analýza moči.
  • Analýza plodové vody (pokud se dítě ještě nenarodilo).
• Zkontrolujte aktivitu enzymů aspartát acylázy pomocí:
  • Kultury kožních buněk ke kontrole hladin fibroblastů (ačkoli tento test je nespolehlivý).
  • Hladiny tohoto enzymu v bílých krvinek a krevních destičkách.
  • Amniocyty (fetální buňka), pokud se dítě dosud nenarodilo.

Posledním krokem k potvrzení choroby by bylo provedení genetické studie následujícím způsobem:

1. Kontroluje se, zda jsou přítomny některé patogenní varianty genu ASPA (nejznámější jsou p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter a p.Ala305Glu).
2. Pokud je přítomna pouze jedna z těchto variant nebo není přítomna žádná, provede se sekvenční analýza.
3. Pokud je v sekvenční analýze nalezena pouze jedna varianta nebo žádná, provede se analýza duplikace a delece.

Reference

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Citran lithný citrát redukuje nadměrný nitrobilní N-acetyl aspartát při Canavanově chorobě. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A, Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., a Michals-Matalon, K. (2011). Canavanova nemoc. V R. Pagon, M. Adam, a H. Ardinger, GeneReviews (str. Internet). Seattle: University of Washington.
4. Národní institut zdraví, NIH. (21. června 2016). Canavanova nemoc. Získáno z Genetics Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifikace aspartoacylázy pro potenciální použití v enzymatické substituční terapii pro léčbu Canavanovy choroby. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.