SFINGOLIPIDY: VLASTNOSTI, FUNKCE, SKUPINY, SYNTÉZA - BIOLOGIE - 2025

Tyto sfingolipidy jsou jedním ze tří hlavních rodin lipidů v biologických membránách. Stejně jako glycerofosfolipidy a steroly jsou to amfipatické molekuly s hydrofilní polární oblastí a hydrofobní nepolární oblastí.

Poprvé je popsal v roce 1884 Johann LW Thudichum, který popsal tři sfingolipidy (sfingomyelin, cerebrosidy a cerebrosulfatid), které patří do tří známých tříd: fosfoesfingolipidy, neutrální a kyselé glykosfingolipidy.

Alejandro Porto, přes Wikimedia Commons

Na rozdíl od glycerofosfolipidů nejsou sfingolipidy postaveny na glycerol 3-fosfátové molekule jako hlavním páteři, ale jsou to sloučeniny odvozené od sfingosinu, aminoalkoholu s dlouhým uhlovodíkovým řetězcem spojeným amidovou vazbou.

Z hlediska složitosti a rozmanitosti je pro sfingolipidy u savců známo alespoň 5 různých typů bází. Tyto báze mohou být spojeny více než 20 různými typy mastných kyselin, s různou délkou a stupněm nasycení, kromě mnoha variací v polárních skupinách, které se mohou vyskytnout.

Biologické membrány mají asi 20% sfingolipidů. Ty mají různé a důležité funkce v buňkách, od strukturální po signální transdukci a řízení různých buněčných komunikačních procesů.

Distribuce těchto molekul se liší v závislosti na funkci organely, kde se nacházejí, ale obvykle je koncentrace sfingolipidů ve vnější monovrstvě plazmatické membrány mnohem vyšší než ve vnitřní monovrstvě a dalších kompartmentech.

U lidí existuje nejméně 60 druhů sfingolipidů. Mnoho z nich je důležitou součástí membrán nervových buněk, zatímco jiné hrají důležitou strukturální roli nebo se podílejí mimo jiné na přenosu signálu, rozpoznávání, buněčné diferenciaci, patogenezi, programované buněčné smrti.

E structura

Obecná struktura sfingolipidů. LHcheM, z Wikimedia Commons

Všechny sfingolipidy jsou odvozeny od L-serinu, který je kondenzován s mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem za vzniku sfingoidní báze, také známé jako báze s dlouhým řetězcem (LCB).

Nejobvyklejšími bázemi jsou sfinganin a sfingosin, které se navzájem liší pouze v přítomnosti trans dvojné vazby mezi uhlíky 4 a 5 sfingosinové mastné kyseliny.

Uhlíky 1, 2 a 3 sfingosinu jsou strukturně analogické k glycerolovým uhlíkům glycerofosfolipidů. Když je mastná kyselina připojena k uhlíku 2 sfingosinu prostřednictvím amidových vazeb, vytvoří se ceramid, což je molekula velmi podobná diacylglycerolu a představuje nejjednodušší sfingolipid.

Mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, které tvoří hydrofobní oblasti těchto lipidů, mohou být velmi rozmanité. Délky se liší od 14 do 22 atomů uhlíku, které mohou mít různé stupně nasycení, obvykle mezi uhlíky 4 a 5.

V polohách 4 nebo 6 mohou mít hydroxylové skupiny a dvojné vazby v jiných polohách nebo dokonce větvích, jako jsou methylové skupiny.

vlastnosti

Řetězy mastných kyselin spojené amidovými vazbami na ceramidy jsou obvykle nasycené a mají tendenci být delší než řetězce nalezené v glycerofosfolipidech, což se jeví jako klíčové pro jejich biologickou aktivitu.

Charakteristickou vlastností sfingolipidového skeletu je to, že mohou mít čistý pozitivní náboj při neutrálním pH, vzácný mezi lipidovými molekulami.

Nicméně pKa aminoskupiny je nízká ve srovnání s jednoduchým aminem mezi 7 a 8, takže část molekuly není nabitá při fyziologickém pH, což by mohlo vysvětlit jejich „volný“ pohyb mezi dvojvrstvy.

Tradiční klasifikace sfingolipidů vyplývá z mnoha modifikací, které může molekula ceramidu podstoupit, zejména pokud jde o substituce polárních skupin hlavy.

Funkce

Sfingolipidy jsou nezbytné u zvířat, rostlin a hub, stejně jako u některých prokaryotických organismů a virů.

Strukturální funkce

Sfingolipidy modulují fyzikální vlastnosti membrán, včetně jejich tekutosti, tloušťky a zakřivení. Modulace těchto vlastností jim také dává přímý vliv na prostorové uspořádání membránových proteinů.

V lipidových „vorech“

V biologických membránách mohou být detekovány dynamické mikro domény s menší tekutostí, tvořené molekulami cholesterolu a sfingolipidů nazývanými lipidové rafty.

Tyto struktury se vyskytují přirozeně a úzce souvisejí s integrálními proteiny, receptory buněčného povrchu a signalizačními proteiny, transportéry a dalšími proteiny s glykosylfosfatidylinositolovými (GPI) kotvami.

-Signage funkce

Mají funkce jako signální molekuly, které působí jako druhé posly nebo jako sekretované ligandy pro receptory na buněčném povrchu.

Jako sekundární poslové se mohou podílet na regulaci homeostázy vápníku, růstu buněk, tumorigenezi a potlačení apoptózy. Kromě toho aktivita mnoha integrálních a periferních membránových proteinů závisí na jejich asociaci s sfingolipidy.

Mnoho interakcí mezi buňkami a buňkou s jejím prostředím závisí na vystavení různých polárních skupin sfingolipidů vnějšímu povrchu plazmatické membrány.

Vazba glykosfingolipidů a lektinů je zásadní pro asociaci myelinu s axony, adhezi neutrofilů k endotelu atd.

Vedlejší produkty vašeho metabolismu

Nejdůležitější signalizační sfingolipidy jsou báze s dlouhým řetězcem nebo sfingosiny a ceramidy, jakož i jejich fosforylované deriváty, jako je sfingosin-1-fosfát.

Produkty metabolismu mnoha sfingolipidů aktivují nebo inhibují více downstream cílů (proteinové kinázy, fosfoproteinové fosfatázy a další), které řídí komplexní buněčné chování, jako je růst, diferenciace a apoptóza.

-Jsou receptory v membráně

Některé patogeny používají glykosfingolipidy jako receptory k zprostředkování jejich vstupu do hostitelských buněk nebo k dodání virulenčních faktorů.

Bylo prokázáno, že sfingolipidy se účastní mnoha buněčných událostí, jako je sekrece, endocytóza, chemotaxe, neurotransmise, angiogeneze a zánět.

Také se podílejí na membránovém obchodování, což ovlivňuje internalizaci receptoru, uspořádání, pohyb a fúzi sekrečních váčků v reakci na různé podněty.

Sfingolipidové skupiny

Existují tři podtřídy sfingolipidů, všechny pocházejí z ceramidu a liší se od sebe polárními skupinami, jmenovitě sfingomyeliny, glykolipidy a gangliosidy.

Sfingomyeliny

Sfingomilein. Černá: sfingosin. Červená: fosfocholin. Modrá: mastná kyselina.

Tyto obsahují fosfocholin nebo fosfoethanolamin jako skupinu polární hlavy, takže jsou klasifikovány jako fosfolipidy spolu s glycerofosfolipidy. Podobají se samozřejmě fosfatidylcholinům v trojrozměrné struktuře a obecných vlastnostech, protože nemají na svých polárních hlavách žádný náboj.

Jsou přítomny v plazmatických membránách živočišných buněk a jsou zvláště bohaté na myelin, plášť, který obklopuje a izoluje axony některých neuronů.

Neutrální glykolipidy nebo glykosfingolipidy (bez poplatku)

Glykolipid Wpcrosson, od Wikimedia Commons

Nacházejí se primárně na vnější straně plazmatické membrány a mají jeden nebo více cukrů jako skupinu polární hlavy připojenou přímo k hydroxylu uhlíku 1 ceramidové části. Nemají fosfátové skupiny. Protože při pH 7 nemají žádný náboj, nazývají se neutrální glykolipidy.

Cerebrosidy mají jednu molekulu cukru navázanou na ceramid. Ty, které obsahují galaktosu, se nacházejí v plazmatických membránách buněk nervové tkáně. Globosidy jsou glykosfingolipidy se dvěma nebo více cukry, obvykle D-glukóza, D-galaktóza nebo N-acetyl-D-galaktosamin.

Kyselé gangliosidy nebo glykosfingolipidy

Struktura gangliosidu GM1

To jsou nejsložitější sfingolipidy. Mají oligosacharidy jako skupinu polární hlavy a jeden nebo více koncových zbytků kyseliny N-acetylmuramové, také nazývané kyselina sialová. Kyselina sialová dává gangliosidům záporný náboj při pH 7, který je odlišuje od neutrálních glykosfingolipidů.

Názvosloví této třídy sfingolipidů závisí na množství zbytků kyseliny sialové přítomných v oligosacharidové části polární hlavy.

Syntéza

Molekula základní molekuly s dlouhým řetězcem nebo sfingosin je syntetizována v endoplazmatickém retikulu (ER) a přidání polární skupiny k hlavě těchto lipidů nastává později v Golgiho komplexu. U savců se může v mitochondriích také vyskytnout syntéza sfingolipidů.

Po dokončení jejich syntézy v Golgiho komplexu jsou sfingolipidy transportovány do jiných buněčných kompartmentů pomocí mechanismů zprostředkovaných vezikuly.

Biosyntéza sfingolipidů sestává ze tří základních událostí: syntéza bází s dlouhým řetězcem, biosyntéza ceramidů spojením mastné kyseliny prostřednictvím amidové vazby a nakonec tvorba komplexních sfingolipidů prostřednictvím spojení polárních skupin na uhlíku 1 sfingoidové báze.

Kromě de novo syntézy mohou být sfingolipidy tvořeny také přeměnou nebo recyklací bází s dlouhým řetězcem a ceramidů, které mohou napájet skupinu sfingolipidů.

Syntéza ceramidového skeletu

Biosyntéza ceramidu, páteře sfingolipidů, začíná dekarboxylační kondenzací molekuly palmitoyl-CoA a L-serinu. Reakce je katalyzována heterodimerní serin palmitoyltransferázou (SPT), v závislosti na pyridoxal fosfátu a produkt je 3-keto dihydrosphingosin.

Tento enzym je inhibován p-halo-L-alaniny a L-cykloseriny. V kvasnicích je kódován dvěma geny, zatímco u savců existují tři geny pro tento enzym. Aktivní místo se nachází na cytoplazmatické straně endoplazmatického retikula.

Role tohoto prvního enzymu je zachována ve všech studovaných organismech. Existují však určité rozdíly mezi taxony, které mají co do činění s subcelulární polohou enzymu: bakterie je cytoplazmatická, kvasinky, rostliny a zvířata jsou v endoplazmatickém retikulu.

3-ketosphinganin je následně redukován 3-ketosphinganin reduktázou závislou na NADPH za vzniku sfinganinu. Dihydroceramid syntáza (sfinganin N-acyltransferáza) pak acetyluje sfinganin za vzniku dihydroceramidu. Ceramid je potom tvořen dihydroceramid desaturázou / reduktázou, která vkládá trans dvojnou vazbu v poloze 4-5.

U savců existuje řada izoforem ceramid syntáz, z nichž každá váže specifický řetězec mastných kyselin na báze s dlouhým řetězcem. Proto jsou ceramid syntázy a další enzymy, elongázy, hlavním zdrojem diverzity mastných kyselin ve sfingolipidech.

Specifická tvorba sfingolipidů

Sfingomyelin je syntetizován přenosem fosfocholinu z fosfatidylcholinu na ceramid za uvolnění diacylglycerolu. Reakce spojuje sfingolipidové a glycerofosfolipidové signální dráhy.

Fosfoethanolamin ceramid je syntetizován z fosfatidylethanolaminu a ceramidu v reakci analogické reakci syntézy sfingomyelinu a jakmile je vytvořen, může být methylován na sfingomyelin. Inositolfosfát ceramidy se tvoří transesterifikací z fosfatidylinositolu.

Glykosfingolipidy jsou modifikovány hlavně v komplexu Golgi, kde se specifické glykosyltransferázové enzymy podílejí na adici oligosacharidových řetězců v hydrofilní oblasti ceramidového skeletu.

Metabolismus

Degradace sfingolipidů je prováděna enzymy glucohydrolasy a sfingomyelinázy, které jsou zodpovědné za odstranění modifikací polárních skupin. Na druhé straně ceramidázy regenerují báze dlouhého řetězce z ceramidů.

Gangliosidy jsou degradovány sadou lysozomálních enzymů, které katalyzují postupné odstraňování cukerných jednotek a nakonec produkují ceramid.

Další degradační cesta sestává z internalizace sfingolipidů v endocytických vezikulách, které jsou posílány zpět na plazmatickou membránu nebo transportovány do lysozomů, kde jsou degradovány specifickými kyselými hydrolázami.

Ne všechny báze s dlouhým řetězcem jsou recyklovány, endoplazmatické retikulum má cestu pro jejich terminální degradaci. Tento degradační mechanismus sestává z fosforylace namísto acylace LCB, což vede k signálním molekulám, které mohou být rozpustnými substráty pro lyasové enzymy, které štěpí LCBs-fosfát za vzniku acyloaldehydů a fosfoethanolaminu.

Nařízení

Metabolismus těchto lipidů je regulován na různých úrovních, jedním z nich je enzym odpovědný za syntézu, jejich posttranslační modifikace a jejich alosterické mechanismy.

Některé regulační mechanismy jsou specifické pro buňky, buď pro řízení okamžiku vývoje buněk, ve kterém jsou produkovány, nebo v reakci na specifické signály.

Reference

1. Bartke, N., a Hannun, Y. (2009). Bioaktivní sfingolipidy: metabolismus a funkce. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sfingolipidová homeostáza v endoplazmatickém reticulu a dále. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, a Hannun, YA (2004). Složitá životnost jednoduchých sfingolipidů. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T. a Campopiano, DJ (2018). Sfingolipidová biosyntéza u člověka a mikrobů. Reports Natural Product Reports, 35 (9), 921–954.
5. Lahiri, S., & Futerman, AH (2007). Metabolismus a funkce sfingolipidů a glykosfingolipidů. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270–2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. ed.). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Strukturní biologie membrány: s biochemickými a biofyzikálními základy. Cambridge University Press. Citováno z www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Metabolické dráhy sfingolipidů a glykosfingolipidů v éře sfingolipidomik. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehningerovy principy biochemie. Vydání Omega (5. vydání).
10. Vance, JE, a Vance, DE (2008). Biochemie lipidů, lipoproteinů a membrán. V New Comprehensive Biochemistry svazek 36 (4. vydání). Elsevier.