RŮSTOVÝ HORMON (SOMATOTROPIN): STRUKTURA, FUNKCE - BIOLOGIE - 2025

Somatotropin (STH) nebo růstový hormon (GH v krátkosti) je relativně malý protein produkován v na úrovni adenohypofýzy a zapojen do procesu rozvoje, podélný růst organismu a kontroly různých metabolických procesů.

Je to neglandotropní hormon. Glandotropní hormony hypofýzy uplatňují své účinky prostřednictvím modifikace syntézy a uvolňování dalších hormonů produkovaných v jiných endokrinních žlázách na periferii organismu.

Hormonální modifikace v hypofýze (Zdroj: Dubaele / Public Domain, přes Wikimedia Commons)

Glandotropní hormony jsou například adrenokortikotropin (ACTH), gonadotropiny (FSH a LH) a hormony stimulující štítnou žlázu (TSH).

Non-glandotropní hormony z jejich strany, které zahrnují prolaktin a růstový hormon, působí bez pomoci jakékoli jiné endokrinní žlázy, protože působí přímo na cílové buňky, jejichž aktivity regulují.

Struktura

Růstový hormon je relativně malý protein, který se vyskytuje v několika izoformách. Hlavní izoforma se skládá z asi 191 aminokyselin, má molekulovou hmotnost 22 kDa a je odvozena z delšího prekurzorového peptidu (pre-GH) 28 kDa, který je také sekretován, ale postrádá fyziologické funkce.

Ve své struktuře se somatotropin jeví evolučně homologní s prolaktinem a chorionickým somatomamotropinem (CS), který je produkován v placentě. Taková je podobnost, že se tito tři považují za hormonální rodinu.

Přibližná struktura růstového hormonu (Zdroj: Роман Беккер, přes Wikimedia Commons)

Sekundární struktura somatotropinu vykazuje 4 stabilizované alfa helixy se dvěma disulfidovými můstky, jejichž konfigurace je nezbytná pro interakci hormonu s jeho receptorem.

Skutečnost ve vztahu ke struktuře a hodná zdůraznění je představována skutečností, že navzdory skutečnosti, že růstové hormony různých druhů mají pozoruhodné podobnosti s člověkem, pouze ty druhé a primáty, projevují účinky. významný u lidí.

Funkce

Funkce somatotropinu jsou obvykle popisovány jako funkce spojené s vývojem a růstem organismu. Také ty spojené s metabolismem, které zahrnují změny metabolismu lipidů a glukózy podporované hormonem.

Růstové funkce lze však také považovat za metabolické, protože zahrnují anabolické funkce spojené se syntézou proteinů, které nevylučují některé další funkce bez přímé souvislosti s metabolismem, jako je buněčná proliferace.

Některé z funkcí nebo akcí zobrazovaných somatotropinem tento hormon působí přímo na jeho bílé tkáně, ale mnohé z nich jsou prováděny některými dalšími látkami, jejichž syntéza a uvolňování jsou stimulovány růstovým hormonem.

Syntéza IGF

První linií účinku somatotropinu je přesně syntéza těchto látek, které jsou známé jako inzulínové růstové faktory (IGF), z nichž byly identifikovány typy 1 a 2. Jsou označeny jako IGF1 (nejdůležitější) a IGF2, podle jejich zkratky v angličtině.

Tyto faktory byly zpočátku známy a stále jsou označovány jako mediátory aktivity somatotropinu nebo somatomedinů C (IGF1) a A (IGF2) nebo také jako nesupresovatelná inzulinová aktivita (NSILA). Jsou syntetizovány mnoha typy buněk, ale produkují se primárně v játrech.

Účinky STH a IGF1 jsou velmi rozmanité. Některé z nich jsou vyvíjeny každou z těchto látek nezávisle, někdy ve spojení a synergicky, a někdy působí antagonisticky.

Indukce růstu

Toto je jeden z nejdůležitějších účinků podporovaných somatotropinem, ale provádí se ve spojení s IGF1. Ačkoli oba indukují růst četných tělesných tkání, jejich nejvýznamnější účinek je na růst skeletu.

Tento konečný výsledek je vyvolán různými účinky indukovanými hormonem a IGF1. Zahrnují zvýšenou depozici proteinu chondrocytovými a osteogenními buňkami, vyšší rychlost reprodukce těchto buněk a přeměnu chondrocytů na osteogenní buňky; to vše vede k ukládání nové kosti.

Během růstu a vývoje organismu a před uzavřením kostních epifýz se v epifýzách ukládá nová chrupavka, po které následuje její přeměna na novou kost, s níž se diafýzy prodlužují a epifýzy se oddělují.

Postupná konzumace epifyzální chrupavky ji vyčerpává a kosti nemohou dále růst. V pozdní adolescenci se diafýzy a epifýzy poté spojí na každém konci a růst v délce dlouhých kostí se zpomalí a nakonec zastaví.

Druhý mechanismus může vysvětlit zvýšenou tloušťku kostí. Periostální osteoblasty ukládají novou kost na starou a osteoklasty vylučují starou kost. Pokud rychlost depozice přesáhne rychlost odstranění, tloušťka se zvětší.

Vzhledem k tomu, že růstový hormon působí intenzivně na osteoblasty, může podle jeho účinků tlouštka kostí nadále růst, i když jejich délka již není upravena v důsledku uzavření epifýz.

Zvýšení ukládání bílkovin v tkáních

Tento účinek může být dosažen různými mechanismy: zvýšený transport aminokyselin přes buněčné membrány, zvýšená translace RNA na úrovni ribozomu, zvýšená transkripce z DNA do RNA v jádru a snížená proteinový a aminokyselinový katabolismus.

Jiné metabolické účinky

V mastné tkáni růstový hormon podporuje lipolýzu a uvolňování mastných kyselin do krevního řečiště, čímž zvyšuje jeho koncentraci v tělesných tekutinách. Současně upřednostňuje přeměnu mastných kyselin na acetyl koenzym A a jejich použití jako zdroje energie ve všech tkáních.

Stimulace používání tuků spolu s hromaděním proteinů v důsledku jeho anabolického účinku vedou ke zvýšení chudé tkáně.

Nárůst mobilizace tuků může být tak vysoký, že játra produkují velká množství kyseliny acetooctové, což vede ke ketóze a může se vyvinout tuková játra.

Pokud jde o metabolismus uhlohydrátů, mezi účinky somatotropinu patří snížená absorpce glukózy v tukové a kosterní svalové tkáni, zvýšená produkce glukózy v játrech a zvýšená sekrece inzulínu.

Všechny tyto účinky se nazývají diabetogenní a vysoká sekrece růstového hormonu může reprodukovat metabolické poruchy, které doprovázejí cukrovku typu II nezávislou na inzulínu.

Další funkce

Anabolické a mitogenní účinky GH a IGF1 se také projevují v růstu a funkci srdce, jater, sleziny, štítné žlázy, brzlíku a jazyka. Hormon může přispívat k zahušťování kůže, stimulaci potních žláz a růstu vlasů.

V ledvinách zvyšuje rychlost glomerulární filtrace a syntézu kalcitriolu, čímž podporuje nejen růst, ale také mineralizaci kostí. Podporuje také syntézu erytropoézy a fibrinogenu a imunitní odpověď stimulací T lymfocytů a makrofágů.

Receptory pro somatotropin

Působení somatotropinu, včetně podpory syntézy inzulínových růstových faktorů, je zprostředkováno jeho vazbou na specifické receptory exprimované na membránách cílových buněk.

Existují dvě formy těchto receptorů, z nichž druhá je krátká (zkrácená) varianta prvního; zkrácená forma, která inhibuje funkci dlouhého receptoru, a pokud je nadměrně exprimována, způsobí to tkáňovou necitlivost na hormon.

Dlouhý receptor je tvořen 638 aminokyselinami a má extracelulární doménu 250, transmembránovou alfa helix asi 38 a intracelulární doménu 350 aminokyselin. Každá molekula somatotropinu končí vazbou na dvě molekuly receptoru a způsobuje tzv. Dimerizaci receptoru.

Tato dimerizace aktivuje proteinové kinázy JAK2 umístěné na intracelulárních koncích každého receptorového monomeru a tyto aktivní kinázy fosforylují jiné substráty, jako je STAT5 a samotný somatotropinový receptor.

Fosforylované molekuly STAT5 také podléhají dimerizaci, díky které jsou vysoce přesnými regulátory genové exprese a syntézy proteinů.

Výroba

Somatotropin je syntetizován na úrovni somatotropních buněk adenohypofýzy. Tyto buňky jsou intenzivně obarveny kyselými látkami, proto se také nazývají acidofilními. Společně jsou nejhojnější buněčnou skupinou v žláze, protože představují 50% z celkem 5 různých typů.

Na dlouhém rameni lidského chromozomu 17 je genetický komplex 5 genů, který kóduje různé isoformy růstového hormonu a lidského chorionického somatomamotropinu (hCS).

Jedním z nich je hGH-N nebo normální, který kóduje nejhojnější formu lidského růstového hormonu, kterým je 22 kDa a který představuje 75% z celkového cirkulujícího růstového hormonu.

Jeho messengerová RNA podléhá „sestřihu“, aby vytvořila menší formu hormonu, 20 kDa, který postrádá aminokyselinové zbytky 32 až 46 a odpovídá 10%.

Druhý gen (hGH-V) je exprimován primárně v placentě a kóduje variantní formu hGH, z níž se během těhotenství objevují v oběhu pouze významná množství. Další 3 geny kódují isoformy lidského chorionického somatomamotropinu.

Uvolnění

Syntéza i sekrece nebo uvolňování růstového hormonu jsou regulovány stimulací a inhibicí faktorů těchto funkcí.

Povzbuzující vlivy

Mezi hlavní humorální vlivy, které stimulují syntézu a sekreci somatotropinu, patří peptidy GHRH (hormon uvolňující růstový hormon) a ghrelin.

Hormon uvolňující růstový hormon (GHRH) je hypotalamický peptid, který existuje ve dvou variantách 40 a 44 aminokyselin. Vede v somatotropních buňkách k syntéze cAMP ak aktivaci transkripčního faktoru PIT1 specifického pro růstový hormon.

Ghrelin je endogenní sekretagog růstového hormonu. Je to peptid o asi 28 aminokyselinách syntetizovaný na úrovni hypotalamu a žaludku. Působí synergicky s GHRH, jehož uvolňování podporuje, a současně inhibuje uvolňování somatostatinu. Funguje prostřednictvím receptorů, které aktivují fosfolipázu C.

Některé metabolické parametry, jako je hypoglykémie, nízké hladiny volných mastných kyselin v krvi a vysoké koncentrace aminokyselin, jsou důležitými stimuly pro sekreci růstového hormonu.

Mezi další stimulační faktory, které se počítají, patří akutní stres, tělesné napětí, bolest, sexuální steroidy (puberta), dopamin, stimulace a2 receptoru, acetylcholin, galanin, serotonin a P-endorfin.

Inhibiční vlivy

Mezi ně patří somatostatin nebo inhibitor hormonů uvolňujících růstový hormon (GHRIH) a negativní zpětná vazba.

Somatostatin je 14-aminokyselinový hypothalamický peptid, který inhibuje sekreci, nikoli však syntézu růstového hormonu. V gastrointestinálním traktu je syntetizována dlouhá varianta 28 aminokyselin. Obě varianty se vážou ke stejnému receptoru a inhibují cyklickou syntézu AMP.

Pokud jde o negativní zpětnou vazbu, uvolněný GH prostřednictvím autokrinního působení inhibuje své vlastní následné uvolňování. IGF1 inhibuje růstový hormon uvolňující hormon v hypotalamu a stimuluje somatostatin, zatímco inhibuje syntézu GH v hypofýze.

Některé metabolické parametry, jako je hyperglykémie, vysoké plazmatické hladiny volných mastných kyselin a nízké hladiny aminokyselin, jsou inhibitory sekrece somatotropinu.

Inhibitory jsou také nachlazení, chronický stres, adipozita, progesteron, deficience hormonů štítné žlázy, deficity nebo nadbytky kortizolu a stimulace P2 adrenergních receptorů.

Dávka

Terapeutické použití biosyntetizovaného růstového hormonu je indikováno k léčbě stavů, u kterých byl prokázán nedostatek jeho sekrece, u hypofýzy a u krátkých dětí v důsledku Turnerova syndromu.

Podává se ve formě injekčního roztoku rekonstruovaného z lahvičky obsahující lyofilizát se 40 IU biosyntetického hormonu, ke které se přidají doprovodné 2 ml 0,9% roztoku chloridu sodného.

Při nedostatku růstového hormonu u dětí se doporučuje mezi 0,07 a 0,1 IU / kg tělesné hmotnosti denně. Při Turnerově syndromu 0,14 IU / kg tělesné hmotnosti denně. Pro nedostatek růstového hormonu u dospělých: 0,018 až 0,036 IU / kg tělesné hmotnosti denně.

Úpravy efektů

Terapeutické podávání růstového hormonu může být doprovázeno některými nepříznivými vedlejšími účinky, jako je zjevná přecitlivělost prostřednictvím generalizované kopřivky, hypoglykémie nalačno, zánět v místě vpichu a dočasná bolest hlavy.

Byl popsán vývoj určité benigní intrakraniální hypertenze, častější u dětí a méně u dospělých.

Pokud jde o metabolismus uhlohydrátů, byl u pacientů léčených růstovým hormonem hlášen vývoj diabetes mellitus.

Ve vztahu k muskuloskeletálnímu systému existují známky zánětlivé myositidy s myalgií a svalovou slabostí, které nejsou způsobeny hormonem, ale snad metakresolem používaným jako konzervační látka ve vzorci.

Byly hlášeny gynekomastie, anémie a akutní pankreatitida.

Reference

1. Ganong WF: Hypofýza, 25. vydání. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Hypofyzární hormony a jejich kontrola pomocí hypotalamu, v učebnici lékařské fyziologie, 13. vydání, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormon, v Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. vydání, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010
4. Voigt K: Endokrines System, in Physiologie, 6. vydání; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H a Strang KT: Endokrinní systém. Hypothalamus a hypofýza, Vanderova lidská fyziologie: Mechanismy funkce těla, 13. vydání; EP Windmaier a kol. (Eds). New York, McGraw-Hill, 2014.