Tyto nitrofurany jsou chemické sloučeniny s antimikrobiálním syntetickým širokým spektrem. Často se používají k potlačování bakteriálních infekcí u zvířat, která jsou chována pro komerční zájmy.
V současné době existuje přísná kontrola jejich použití, protože bylo prokázáno, že jsou potenciálně karcinogenní a mutagenní pro DNA uvnitř lidských buněk.
Grafický diagram chemického skeletu nitrofuralu, antibakteriální sloučeniny (Zdroj: Vakcinátor přes Wikimedia Commons)
Jeho použití jako preventivní a terapeutické ošetření u zvířat chovaných k produkci potravin a ke spotřebě masa bylo dokonce zakázáno. Evropská unie kontroluje a kontroluje přítomnost antibiotik na bázi nitrofuranu v mase, rybách, krevetkách, mléce a vejcích.
První zprávy o antibakteriálním působení nitrofuranů a jejich derivátů sahají do 40. let 20. století. Bylo to v roce 1944, kdy se díky jejich antimikrobiálnímu účinku začaly intenzivně používat při přípravě mýdel, topik, deodorantů, antiseptik, atd.
Ačkoli existuje velké množství psané literatury o nitrofuranech a jejich derivátech, je známo jen málo o mechanismu působení těchto sloučenin, ačkoli se ukázalo, že metabolity nitrofuranů jsou toxičtější než původní sloučeniny samotné..
Charakteristika nitrofuranů
Tyto sloučeniny jsou charakterizovány heterocyklickým kruhem sestávajícím ze čtyř atomů uhlíku a jednoho kyslíku; substituenty jsou azomethinová skupina (-CH = N-), která je připojena k uhlíku 2 a nitroskupina (NO2), která je připojena k uhlíku 5.
Dodd a Stillmanl v roce 1944 při testování 42 derivátů furanu zjistili, že nitrofurazon (první nitrofuran) obsahuje jako postranní řetězec azomethinovou skupinu (-CH = N-) a tato sloučenina se ukázala jako vysoce účinná jako antimikrobiální chemická látka aktuální.
Dodd a Stillmanl dále tvrdili, že žádná z nitrofuranových sloučenin nebyla nalezena v přírodě. Dnes to tak stále zůstává, všechny nitrofurany jsou syntetizovány synteticky v laboratoři.
Nitrofurany byly původně definovány jako chemoterapeutické sloučeniny, protože kontrolovaly bakteriální infekce a zjevně nepoškozovaly pacienta, který je požil.
V letech 1944 až 1960 bylo syntetizováno a studováno více než 450 sloučenin podobných nitrofurazonu, aby se stanovily jejich antimikrobiální vlastnosti, ale v současné době je komerčně používáno pouze šest, jedná se o tyto látky:
- Nitrofurazon
- Nifuroxim
- Guanofuracin-hydrochlorid
- Nitrofurantoin
- Furazolidon
- Panazona
Většina z těchto sloučenin je špatně rozpustná ve vodě a některé jsou rozpustné pouze v kyselých roztocích díky tvorbě solí. Všechny jsou však snadno rozpustné v polyethylenglykolech a v dimethylformamidu.
Akční mechanismy
Způsob, jakým nitrofurany působí uvnitř organismů, není v současné době dobře pochopen, ačkoli bylo navrženo, že jejich mechanismus účinku souvisí s rozpadem nitrofuranového kruhu.
To se rozkládá a odděluje mezi léčenými jedinci. Rozvětvené nitroskupiny putují krevním oběhem a stávají se zabudovanými kovalentními vazbami v tkáních a buněčných stěnách bakterií, hub a dalších patogenů.
Navíc, protože tyto sloučeniny se po požití rychle metabolizují v těle, tvoří metabolity, které se vážou na tkáňové proteiny a vytvářejí nestabilitu a slabost ve vnitřní tkáňové struktuře pacienta a patogenu.
Grafický diagram chemického skeletu nifuratel, antifungální sloučeniny (Zdroj: Vakcinátor Via Wkimedia Commons)
Sloučeniny a různé deriváty nitrofuranů vykazují variabilní účinnost u každého druhu bakterií, prvoků a hub. Při nízkých koncentracích však většina nitrofuranů působí jako bakteriostatické sloučeniny.
Přestože jsou sloučeniny aplikovány v mírně vyšších koncentracích, stanou se bakteriostatickými, přestože jsou bakteriostatické. Některé jsou dokonce baktericidní v minimálních inhibičních koncentracích.
Nitrofurany mají schopnost přenášet reziduální látky na sekundární druhy, což bylo prokázáno pomocí následujícího experimentu:
Vepřové maso bylo ošetřeno uhlíkem 14 (C14) značeným nitrofurany. Skupina krys byla potom krmena takovým masem a následně bylo zjištěno, že asi 41% z celkového množství nitrofuranů označených a podaných masu bylo uvnitř krys.
Klasifikace
Nitrofurany jsou obvykle klasifikovány do dvou tříd: třída A a třída B.
Třída A zahrnuje jednodušší nitrofurany představované tzv. "Vzorcem I", kde R skupiny jsou alkylové, acylové, hydroxyalkylové nebo karboxylové skupiny, spolu s estery a určitými deriváty.
Některé sloučeniny třídy A nebo "vzorce I" jsou: nitrofuraldehydy a jejich diacetáty, methylnitrofurylketon, nitrosilvan (5-nitro-2-methylfuran), nitrofurfurylalkohol a jeho estery a další sloučeniny s podobnou strukturou.
Ve třídě B jsou seskupeny deriváty běžných karbonylových skupin, jako je semikarbazon, oxim a složitější analogy, které byly dosud připraveny v laboratořích. Tyto sloučeniny se nazývají "vzorec II".
Obě třídy mají značnou antimikrobiální aktivitu in vitro, ale někteří členové třídy B mají lepší aktivitu in vivo než kterákoli ze sloučenin patřících do třídy A.
Metabolity nitrofuranu
Evropská unie zakázala farmakologické použití nitrofuranů, protože přestože nitrofurany a jejich deriváty jsou rychle asimilovány metabolismem pacientů, vytvářejí řadu stabilních metabolitů, které se vážou na tkáně a jsou potenciálně toxický.
Tyto metabolity se snadno uvolňují díky rozpustnosti nitrofuranů při kyselém pH.
Kyselá hydrolýza, která se vyskytuje v žaludku zvířat a pacientů léčených nitrofurany, tedy produkuje mnoho reaktivních metabolitů schopných kovalentní vazby na tkáňové makromolekuly, jako jsou proteiny, lipidy, mimo jiné.
U všech zvířat určených k produkci potravin mají tyto metabolity velmi dlouhý poločas. Když jsou konzumovány jako jídlo, mohou být tyto metabolity uvolněny nebo, pokud to není možné, jejich postranní řetězce.
V současné době se provádějí přísné testy na potravinách živočišného původu s vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (název odvozený z anglické vysokovýkonné kapalinové chromatografie) k detekci alespoň 5 metabolitů nitrofuranů a jejich derivátů, jedná se o:
- 3-amino-2-oxazolidinon
- 3-amino-5-methylmorfolin-2-oxazolidinon
- 1-aminohydantoin
- Semikarbazid
- hydrazid kyseliny 3,5-dinitrosalicylové
Všechny tyto sloučeniny uvolňované jako metabolity chemických látek nitrofuranu jsou potenciálně karcinogenní a mutagenní pro DNA. Kromě toho mohou tyto sloučeniny uvolňovat své vlastní metabolity během kyselé hydrolýzy.
To znamená, že každá sloučenina je potenciálně toxickým metabolitem pro jedince po kyselé hydrolýze v žaludku.
Reference
- Cooper, KM a Kennedy, DG (2005). Metabolity nitrofuranových antibiotik detekovány při koncentracích částic na milion v sítnici prasat - nová matrice pro lepší monitorování zneužívání nitrofuranu. Analyst, 130 (4), 466-468.
- Panel EFSA pro kontaminanty v potravinovém řetězci (CONTAM). (2015). Vědecké stanovisko k nitrofuranům a jejich metabolitům v potravinách. EFSA Journal, 13 (6), 4140.
- Hahn, FE (ed.). (2012). Mechanismus působení antibakteriálních látek. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P., & Schweiger, M. (1976). Nitrofurany, skupina syntetických antibiotik, s novým způsobem účinku: diskriminace specifických tříd RNA messengerů. Sborník Národní akademie věd, 73 (10), 3386-3390.
- McCalla, DR (1979). Nitrofurany. In Mechanism of Action of Antibacterial Agents (str. 176-213). Springer, Berlín, Heidelberg.
- Miura, K., a Reckendorf, HK (1967). 6 Nitrofurané. In Progress in medical chemistry (svazek 5, str. 320-381). Elsevier.
- Olive, PL, a McCalla, DR (1975). Poškození DNA savčích buněk nitrofurany. Cancer Research, 35 (3), 781-784.
- Paul, HE, Ells, VR, Kopko, F., & Bender, RC (1959). Metabolická degradace nitrofuranů. Journal of Medicinal Chemistry, 2 (5), 563-584.
- Vass, M., Hruska, K., & Franek, M. (2008). Nitrofuranová antibiotika: přehled aplikace, zákazu a zbytkové analýzy. Veterinarni medicine, 53 (9), 469-500.