RENIN: STRUKTURA, PRODUKCE, SEKRECE, FUNKCE - BIOLOGIE - 2025

Renin, také známý jako angiotensinogenasa, je aspartyl proteázy, který má významné důsledky v elektrolytu homeostázy a regulaci krevního tlaku u savců.

Tento protein je vylučován z ledvin do krevního řečiště a je odpovědný za zvýšení krevního tlaku u experimentálních zvířat, když jsou injikovány ledvinové extrakty.

Reprezentativní schéma systému Renin-Angiotensin v lidském těle (Zdroj: Mikael Häggström prostřednictvím Wikimedia Commons)

Protože se jedná o látku produkovanou tkání a vylučovanou do oběhu s cílem daleko od místa produkce, je renin považován za hormon.

Hormony mohou být proteiny nebo polypeptidy, mohou mít steroidní původ nebo jsou odvozeny od aminokyseliny tyrosinu. Renin je v přírodě proteinový hormon a jeho katalytický účinek zahrnuje enzymatické štěpení jiných proteinů (jedná se o proteázu).

Tento hormon byl objeven na konci 90. let 20. století, ale jeho fyziologický původ a molekulární struktura byly přesně určeny až na konci 90. let.

Struktura

Lidský renin je glykoprotein s enzymatickou aktivitou a molekulovou hmotností něco přes 37 kDa. Molekula je tvořena dvěma doménami oddělenými hlubokou štěrbinou, v níž se nachází její aktivní místo.

Obě domény renínu jsou v sekvenci podobné a jsou složeny převážně z ß-složených listů.

Různé analýzy sekvence tohoto proteinu ukazují, že obsahuje více než 30 bazických aminokyselinových zbytků, včetně různých argininů, lysinů a histidinů.

Dále je známo, že hydrofobní centra a velké hydrofilní povrchy se nacházejí v celé struktuře, které poskytují stabilitu proteinu v různých kontextech.

Aktivní místo enzymu je lokalizováno ve štěrbině tvořené dvěma doménami a esenciálními aminokyselinami pro katalýzu jsou dva zbytky kyseliny asparagové v pozicích 38 a 226, což je důvod, proč se jedná o "aspartylovou" proteázu.

Výroba

Renin je produkován v juxtaglomerulárním aparátu ledviny, což je specializovaná struktura nalezená v místě kontaktu mezi distálním stočeným tubulárem a jeho glomerulem původu.

Tento přístroj se skládá ze tří složek: granulovaných buněk, extraglomerulárních mezangiálních buněk a makuly densa.

Hustá makula

Makula densa je tvořena řadou těsně pletených kubických epiteliálních buněk, které lemují trubici v místě kontaktu s glomerulem a je považováno za začátek distálního stočeného tubulu.

Mesangiální buňky

Zjistí se, že extraglomerulární mezangiální buňky tvoří trojúhelníkovou oblast mezi aferentními arterioly, efferentními arterioly a makula densa, považují se za prodloužení glomerulárních mezangiálních buněk. Nazývají se také agranulární buňky.

Granulární buňky

Granulované buňky se nazývají juxtaglomerulární buňky a jsou umístěny ve stěnách aferentních a aferentních arteriol a v oblasti extraglomerulárních mezangiálních buněk.

Tyto granulované buňky se nazývají přítomností sekrečních granulí v jejich cytoplazmě. Granule obsahující renin, jakož i reninový prekurzor, pro-renin, který je tvořen z pre-pro-reninu.

Pre-renin je prehormon, který má u lidí 406 aminokyselin. Tento prehormon podléhá posttranslačnímu proteolytickému štěpení, čímž ztrácí sekvenci 23 zbytků na svém aminovém terminálním konci.

Štěpením pre-pro-reninu se převede na pro-renin, dlouhý 383 aminokyselin. Následné štěpení jiné sekvence na N-konci pro-reninu je to, co řídí tvorbu reninu, aktivní proteázy o 340 aminokyselinách.

Jak pro-renin, tak i renin mohou být sekretovány do oběhu, ale jen velmi málo pro-reninu je v této pojivové tkáni přeměněno na aktivní renin. Enzymy odpovědné za přeměnu pro-reninu na renin jsou známé jako kallikreiny a katepsiny.

Jakmile je renin vylučován do oběhu, má poločas rozpadu ne více než 80 minut a sekrece je vysoce regulovaná.

Kromě ledvin mohou být renin produkovány jinými tkáněmi nebo orgány, jako jsou varlata, vaječníky, stěny arteriol, kůra nadledvin, hypofýza, mozek, plodová voda a další.

I když je to možné u mnoha zvířat, studie zahrnující odstranění ledvin ukazují, že cirkulující aktivita reninu dramaticky klesá na úroveň velmi blízkou nule.

Vylučování

Sekrece reninu je zvýšena řadou podnětů, které se objevují při poklesu objemu extracelulární tekutiny, při poklesu arteriálního tlaku nebo při zvýšení sympatické aktivity v renálních nervech.

Bylo popsáno několik faktorů souvisejících s regulací sekrece reninu:

- Renální perfuzní tlak detekovaný baroreceptory (strečové receptory) aferentní arterioly

- Změny objemu a složení tekutiny, která dosáhne makuly densa

- aktivita renálních sympatických nervů

- Prostaglandiny

- Atriální natriuretický peptid.

Baroreceptorový mechanismus aferentní arteriole způsobuje snížení sekrece reninu, když dojde ke zvýšení tlaku aferentní arteriole na úrovni juxtaglomerulárního aparátu. Jeho sekrece se zvyšuje, když se aktivita baroreceptoru snižuje s poklesem tlaku.

Další senzor vztahující se k regulaci sekrece reninu se nachází v makula densa. Čím vyšší je míra reabsorpce Na + a Cl a koncentrace těchto elektrolytů v tekutině, která dosáhne makuly densa, tím nižší je sekrece reninu a naopak.

Zvýšená aktivita renálních sympatických nervů, stejně jako cirkulujících katecholaminů prostřednictvím norepinefrinu uvolňovaného na sympatických zakončeních v juxtaglomerulárních buňkách, zvyšuje sekreci reninu.

Prostaglandiny, konkrétně prostacykliny, stimulují sekreci reninu přímým účinkem na granulované buňky juxtaglomerulárního aparátu.

Angiotensin II prostřednictvím negativního zpětného účinku inhibuje sekreci reninu přímým účinkem na granulované buňky. Další hormon, jako je vasopresin, inhibuje sekreci reninu.

Atriální natriuretický peptid (ANP), který je produkován v srdečním síni, inhibuje sekreci reninu.

Kombinovaný účinek všech stimulačních a inhibičních faktorů určuje rychlost vylučování reninu. Renin se vylučuje do ledvinové krve a poté ledviny nechá cirkulovat v celém těle. V ledvinových tekutinách však zůstává malé množství reninu.

Funkce

Renin je enzym, který sám o sobě nemá vazoaktivní funkce. Jedinou známou funkcí reninu je snížení angiotensinogenu na aminovém konci za vzniku dekapeptidu zvaného Angiotensin I.

Angiotensinogen je glykoprotein ze skupiny a2 globulinů syntetizovaných v játrech a je přítomen v cirkulující krvi.

Protože angiotensin I má velmi špatnou vasopresorovou aktivitu a musí být zpracován „po proudu“ jinou proteázou, podílí se renín na počátečních krocích regulace krevního tlaku v systému známém jako renín-angiotensin.

Angiotensin II má velmi krátký poločas (mezi 1 a 2 minutami). Je rychle metabolizován různými peptidázami, které jej fragmentují, a některé z těchto fragmentů, jako je Angiotensin III, si zachovávají určitou vazopresorovou aktivitu.

Obecné funkce systému renin -angiotensin jsou rozmanité a lze je shrnout takto:

- Arteriolární zúžení a zvýšení systolického a diastolického tlaku. Angiotensin II je pro tuto funkci čtyřikrát až osmkrát účinnější než norepinefrin.

- Zvýšená sekrece aldosteronu v důsledku přímého účinku Angiotensinu II na kůru nadledvin. Systém renín-angiotensin je hlavním regulátorem sekrece aldosteronu.

- Usnadňuje sekreci norepinefrinu přímým účinkem na postgangliové sympatické neurony.

- Ovlivňuje kontrakci mesangiálních buněk, což snižuje rychlost glomerulární filtrace a díky přímému účinku na ledvinové kanálky zvyšuje reabsorpci sodíku.

- Na úrovni mozku tento systém snižuje citlivost baroreceptorového reflexu, což zvyšuje vazopresorový účinek angiotensinu II.

- Angiotensin II stimuluje příjem vody podporou mechanismů žízně. Zvyšuje sekreci vasopresinu a hormonu ACTH.

Související patologie

Systém renín-angiotensin má proto důležitou roli v hypertenzních patologiích, zejména u pacientů s renálním původem.

Tímto způsobem zúžení jedné z renálních tepen generuje trvalou hypertenzi, kterou lze zvrátit, pokud je ischemická (vadná) ledvina odstraněna nebo je včasné uvolnění zúžení ledviny.

Zvýšení produkce reninu je obecně spojeno s jednostranným zúžením renální tepny spojující jednu z ledvin, což vede k hypertenzi. Tento klinický stav může být způsoben vrozenými vadami nebo jinými abnormalitami renální cirkulace.

Farmakologická manipulace tohoto systému, kromě použití blokátorů receptoru angiotensinu II, jsou základními nástroji pro léčbu arteriální hypertenze.

Vysoký krevní tlak je tiché a progresivní onemocnění, které postihuje velkou část světové populace, zejména dospělé starší 50 let.

Reference

1. Akahane, K., Umeyama, H., Nakagawa, S., Moriguchi, I., Hirose, S., Iizuka, K., & Murakami, J. (1985). Trojrozměrná struktura lidského reninu. Hypertenze, 7 (1), 3-12.
2. Davis, J., a Freeman, R. (1976). Mechanismy regulující uvolňování reninu. Physiological Reviews, 56 (1), 1-56.
3. Guyton, A., and Hall, J. (2006). Učebnice lékařské fyziologie (11. vydání). Elsevier Inc.
4. Hackenthal, E., Paul, M., Ganten, D., & Taugner, R. (1990). Morfologie, fyziologie a molekulární biologie sekrece reninů. Physiological Reviews, 70 (4), 1067-1116.
5. Morris, B. (1992). Molekulární biologie reninu. I: Struktura, syntéza a zpracování genů a proteinů. Journal of Hypertension, 10, 209-214.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V. a Weil, P. (2009). Harperova ilustrovaná biochemie (28. vydání). McGraw-Hill Medical.
7. West, J. (1998). Fyziologické základy lékařské praxe (12. vydání). Mexico DF: Editorial Médica Panamericana.