SYNTÉZA LIPIDŮ: TYPY A JEJICH HLAVNÍ MECHANISMY - BIOLOGIE - 2025

Syntéza lipidů se skládá z řady enzymatických reakcí, pomocí kterého uhlovodíky s krátkým řetězcem kondenzovat za vzniku molekul s delším řetězcem, které mohou být následně podstupují různé chemické modifikace.

Lipidy jsou třídou velmi rozmanitých biomolekul syntetizovaných všemi živými buňkami, které se specializují na více funkcí nezbytných pro udržení buněčného života.

Některé příklady běžných lipidů: glycerofosfolipidy, steroly, glycerolipidy, mastné kyseliny, sfingolipidy a prenoly (Zdroj: Původní odesílatel byl Lmaps na anglické Wikipedii. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/) fdl-1.2.html) přes Commons, upravené Raquel Parada)

Lipidy jsou hlavními složkami biologických membrán, což z nich činí základní molekuly pro existenci buněk jako entit izolovaných z jejich prostředí.

Některé lipidy mají také specializované funkce, jako jsou pigmenty, kofaktory, transportéry, detergenty, hormony, intra- a extracelulární posly, kovalentní kotvy pro membránové proteiny atd. Schopnost syntetizovat různé typy lipidů je proto rozhodující pro přežití všech živých organismů.

Tato velká skupina sloučenin je tradičně rozdělena do několika kategorií nebo podskupin: mastné kyseliny (nasycené a nenasycené), glyceridy (fosfooglyceridy a neutrální glyceridy), neglyceridové lipidy (sfingolipidy (sfingomyeliny a glykolipidy), steroidy a vosky) a komplexní lipidy (lipoproteiny).

Druhy lipidů a jejich hlavní mechanismy syntézy

Všechny reakční sekvence biosyntetických cest lipidů jsou endergonické a reduktivní. Jinými slovy, všichni používají ATP jako zdroj energie a redukovaný elektronový nosič, jako je NADPH, jako redukující sílu.

Dále budou popsány hlavní reakce biosyntetických drah hlavních typů lipidů, tj. Mastných kyselin a eikosanoidů, triacylglycerolů a fosfolipidů a sterolů (cholesterol).

- Syntéza mastných kyselin

Mastné kyseliny jsou z hlediska lipidů velmi důležité molekuly, protože jsou součástí nejdůležitějších lipidů v buňkách. Jeho syntéza, na rozdíl od toho, co si mnozí vědci mysleli během prvních studií v tomto ohledu, nespočívá v opačné cestě její β-oxidace.

Ve skutečnosti se tato metabolická cesta vyskytuje v různých kompartmentech buněk a vyžaduje účast meziproduktu se třemi atomy uhlíku známého jako malonyl-CoA, který není nezbytný pro oxidaci.

Malonyl-CoA. NEUROtiker / Public Domain

Kromě toho úzce souvisí se sulfhydrylovými skupinami proteinů známých jako proteiny Acyl Carrier Proteins (ACP).

Obecně je syntéza mastných kyselin, zejména kyselin s dlouhým řetězcem, sekvenční proces, ve kterém se opakují čtyři kroky v každém "otočení" a během každého otočení se vytvoří nasycená acylová skupina, která je substrátem pro další, což zahrnuje další kondenzaci s novou molekulou malonyl-CoA.

V každém tahu nebo cyklu reakce prodlužuje řetězec mastných kyselin dva atomy uhlíku, dokud nedosáhne délky 16 atomů (palmitát), po kterých opouští cyklus.

Formace Malonyl-CoA

Tento meziprodukt se třemi atomy uhlíku je nevratně vytvořen z acetyl-CoA díky působení enzymu acetyl-CoA karboxylázy, který má protetickou skupinu biotinu, která je kovalentně vázána na enzym a který se účastní této katalýzy v Dva kroky.

V této reakci je karboxylová skupina odvozená od molekuly hydrogenuhličitanu (HCO3-) přenesena na biotin ATP-dependentním způsobem, kde biotinylová skupina působí jako "dočasný transportér" molekuly, zatímco je převedena na acetyl-Coa., produkující malonyl-CoA.

V sekvenci syntézy mastných kyselin je použitým redukčním činidlem NADPH a aktivační skupiny jsou dvě thiolové skupiny (-SH), které jsou součástí komplexu více enzymů zvaného syntáza mastných kyselin, což je při katalýze nejdůležitější syntetický.

U obratlovců je komplex syntázy mastných kyselin součástí jediného velkého polypeptidového řetězce, ve kterém je zastoupeno 7 charakteristických enzymatických aktivit syntetické cesty, jakož i hydrolytická aktivita nezbytná k uvolnění meziproduktů na konci syntéza.

Struktura enzymu syntázy mastných kyselin (Zdroj: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) přes Wikimedia Commons)

Mezi 7 enzymatických aktivit tohoto komplexu patří: transportní protein acylové skupiny (ACP), acetyl-CoA-ACP transacetyláza (AT), p-ketoacyl-ACP syntáza (KS), malonyl-CoA-ACP transferáza (MT), p- ketoacyl-ACP reduktáza (KR), p-hydroxyacyl-ACP dehydratáza (HD) a enoyl-ACP reduktáza (ER).

Než dojde ke kondenzaci reakcí k sestavení řetězce mastných kyselin, dvě thiolové skupiny v enzymovém komplexu se „nabijí“ acylovými skupinami: nejprve se acetyl-CoA převede na skupinu -SH skupiny cystein v části komplexu p-ketoacyl-ACP syntázy, reakce katalyzovaná enzymem acetyl-CoA-ACP transacetylázou (AT).

Následně je malonylová skupina přenesena z molekuly malonyl-CoA do skupiny -SH transportní části acylové skupiny (ACP) enzymového komplexu, reakce katalyzovaná enzymem malonyl-CoA-ACP transferázy (MT), který také Je součástí komplexu syntázy mastných kyselin.

Pořadí čtyř reakcí pro každé „kolo“ reakčního cyklu je následující:

1. Kondenzace: "Nabité" acetylové a malonylové skupiny na enzymu kondenzují za vzniku molekuly acetoacetyl-ACP, která je připojena ke skupině AKT prostřednictvím skupiny -SH. V tomto kroku je molekula CO2 produkována a katalyzována p-ketoacyl-ACP syntázou (acetylová skupina zaujímá "koncovou methylovou" polohu komplexu acetoacetyl-ACP).
2. Redukce karbonylové skupiny: karbonylová skupina v poloze C3 acetoacetyl-ACP je redukována na D-p-hydroxybutyryl-ACP, což je reakce katalyzovaná p-ketoacyl-ACP reduktázou, která používá NADPH jako elektronový donor.
3. Dehydratace: uhlíky C2 a C3 D-P-hydroxybutyryl-ACP neobsahují molekuly vody a vytvářejí dvojnou vazbu, která končí produkcí nové sloučeniny trans-~ 2-butenoyl-ACP. Tento proces je zprostředkován enzymem p-hydroxyacyl-ACP dehydratázy (HD).
4. Redukce dvojné vazby: dvojná vazba sloučeniny vytvořené v dehydratačním stupni je nasycená (redukovaná) za vzniku butyryl-ACP reakcí katalyzovanou enzymem enoyl-ACP reduktáza (ER), která také používá NADPH jako redukční činidlo.

Syntetické reakce probíhají, dokud se nevytvoří molekula palmitátu (16 atomů uhlíku), která je hydrolyzována z enzymového komplexu a uvolněna jako možný prekurzor mastných kyselin s delšími řetězci, které jsou produkovány elongačními systémy. mastných kyselin umístěných v hladké části endoplazmatického retikula a v mitochondriích.

Další modifikace, které tyto molekuly mohou podstoupit, jako například desaturace, jsou katalyzovány různými enzymy, které se obvykle vyskytují v hladkém endoplazmatickém retikulu.

- Syntéza eikosanoidů

Eikosanoidy jsou buněčné lipidy, které fungují jako poselské molekuly „krátkého dosahu“, produkované některými tkáněmi pro komunikaci s buňkami v jejich sousedních tkáních. Tyto molekuly jsou syntetizovány z polynenasycených mastných kyselin s 20 atomy uhlíku.

Prostaglandiny

V reakci na hormonální stimul enzym fosfolipáza A útočí na membránové fosfolipidy a uvolňuje arachidonát z 2-uhlíkového glycerolu. Tato sloučenina je přeměněna na prostaglandiny díky enzymu hladkého endoplazmatického retikula s bifunkční aktivitou: cyklooxygenáza (COX) nebo syntáza prostaglandinu H2.

Thromboxany

Prostaglandiny mohou být přeměněny na tromboxany díky tromboxan syntáze přítomné v krevních destičkách (trombocyty). Tyto molekuly se účastní prvních kroků srážení krve.

- Syntéza triacylglycerolů

Mastné kyseliny jsou základní molekuly pro syntézu dalších složitějších sloučenin v buňkách, jako jsou triacylglyceroly nebo membránové lipidy glycerofosfolipidy (procesy, které závisí na buněčných metabolických potřebách).

Zvířata produkují triacylglyceroly a glycerofosfolipidy ze dvou běžných prekurzorů: mastného acyl-CoA a L-glycerol 3-fosfátu. Mastné acyl-CoA jsou produkovány acyl-CoA syntetázy, které se účastní p-oxidace, zatímco L-glycerol-3-fosfát je získáván glykolýzou a působením dvou alternativních enzymů: glycerol-3-fosfátu dehydrogenáza a glycerol kináza.

Triacylglyceroly se tvoří reakcí mezi dvěma molekulami mastného acyl-CoA a jednou molekulou diacylglycerol 3-fosfátu; Tyto přenosové reakce jsou katalyzovány specifickými acyltransferázami.

Při této reakci se zpočátku produkuje kyselina fosfatidová, která je defosforylována enzymem fosfatidová kyselina fosfatáza za vzniku 1,2-diacylglycerolu, který je opět schopen přijmout třetí molekulu mastného acyl-CoA za vzniku triacylglycerolu.

- Fosfolipidová syntéza

Fosfolipidy jsou vysoce variabilní molekuly, protože mnoho různých molekul se může tvořit kombinací mastných kyselin a různých „hlavových“ skupin s glycerolem (glycerofosfolipidy) nebo sfingosinem (sfingolipidy), které je charakterizují.

Obecné sestavení těchto molekul vyžaduje syntézu hlavního řetězce glycerolu nebo sfingosinu, spojení s odpovídajícími mastnými kyselinami, buď esterifikací nebo amidací, přidání hydrofilní "hlavy" skupiny prostřednictvím fosfodiesterové vazby a v případě potřeby změna nebo výměna posledně jmenovaných skupin.

V eukaryotech se tento proces vyskytuje v hladkém endoplazmatickém retikulu a také ve vnitřní mitochondriální membráně, kde mohou zůstat neomezeně dlouho nebo odkud mohou být přemístěny na jiná místa.

Kroky reakce

První kroky syntézy glycerofosfolipidů jsou rovnocenné s kroky výroby triacylglycerolů, protože molekula glycerol-3-fosfátu je esterifikována na dvě molekuly mastných kyselin na atomech uhlíku 1 a 2 za vzniku kyseliny fosfatidové. Je běžné najít fosfolipidy, které obsahují mastné kyseliny nasycené v C1 a nenasycené v C2 glycerolu.

Kyselina fosfatidová může být také produkována fosforylací již syntetizované nebo "recyklované" molekuly diacylglycerolu.

Polární „hlavové“ skupiny těchto molekul jsou tvořeny fosfodiesterovými vazbami. První věc, která se musí stát, aby tento proces proběhl správně, je „aktivace“ jedné z hydroxylových skupin, které se na procesu podílejí navázáním na nukleotid, jako je cytidin difosfát (CDP), který je nukleofilně nahrazen druhou skupinou. hydroxyl, který se účastní reakce.

Pokud se tato molekula váže na diacylglycerol, vytvoří se CDP-diacylglycerol ("aktivovaná" forma kyseliny fosfatidové), ale to se může také vyskytnout na hydroxylové skupině "hlavní" skupiny.

Například v případě fosfatidylserinu se diacylglycerol aktivuje kondenzací molekuly kyseliny fosfatidové s molekulou cytidinu trifosfátu (CTP), čímž se vytvoří CDP-diacylglycerol a odstraní se pyrofosfát.

Pokud je molekula CMP (cytidinmonofosfát) nahrazena nukleofilním útokem hydroxylu serinu nebo hydroxylu na 1-uhlík 3-fosfátu glycerolu, může být uvolněn fosfatidylserin nebo fosfatidylglycerol 3-fosfát, ze kterého lze uvolnit monoester fosfátu a produkují fosfatidylglycerol.

Obě takto vytvořené molekuly slouží jako prekurzory pro další membránové lipidy, které si často navzájem sdílejí biosyntetické dráhy.

- Syntéza cholesterolu

Cholesterol je esenciální molekula pro zvířata, která mohou být syntetizována jejich buňkami, takže není nezbytná v každodenní stravě. Tato molekula o 27 atomech uhlíku je produkována z prekurzoru: acetátu.

Tato složitá molekula je tvořena z acetyl-CoA ve čtyřech hlavních fázích:

1. Kondenzací tří acetátových jednotek za vzniku mevalonátu se vytvoří 6-uhlíková intermediární molekula (nejprve molekula acetoacetyl-CoA se dvěma acetyl-CoA (thiolasový enzym) a poté další z beta-hydroxy-P-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) (enzym HMG-CoA syntetázy) Mevalonát je tvořen z HMG-CoA a díky enzymu HMG-CoA reduktázy.
2. Převod mevalonátu na isoprenové jednotky. První 3 fosfátové skupiny se přenesou ze 3 molekul ATP na mevalonát. Jeden z fosfátů se ztratí spolu se sousední karbonylovou skupinou a vytvoří se 3-isopentenylpyrofosfát, který je izomerizován za vzniku dimethylallylpyrofosfátu.
3. Polymerizace nebo kondenzace 6 C5 izoprenových jednotek za vzniku skvalenu C 30 (lineární molekula).
4. Cyklizace skvalenu za vzniku 4 kruhů steroidního jádra cholesterolu a následné chemické změny: oxidace, migrace a eliminace methylových skupin atd., Které produkují cholesterol.

Reference

1. Garrett, RH, a Grisham, CM (2001). Principy biochemie: s lidským zaměřením. Brooks / Cole Publishing Company.
2. Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA a Rodwell, VW (2014). Harperova ilustrovaná biochemie. Mcgraw-Hill.
3. Nelson, DL, Lehninger, AL, a Cox, MM (2008). Lehningerovy principy biochemie. Macmillan.
4. Jacquemyn, J., Cascalho, A. a Goodchild, RE (2017). Vstupy a výstupy endoplazmatického retikula - řízené biosyntézy lipidů. EMBO uvádí, 18 (11), 1905-1921.
5. Ohlrogge, J., & Browse, J. (1995). Biosyntéza lipidů. The Plant Cell, 7 (7), 957.