SUKCINÁT DEHYDROGENÁZA: STRUKTURA, FUNKCE, REGULACE, NEMOCI - BIOLOGIE - 2026

S uccinato dehydrogenázy (SDH), také známý jako komplexní II elektronovým dopravním řetězem, je mitochondriální proteinový komplex s enzymatickou aktivitou, která pracuje jak Krebsův cyklus a jeho elektronový dopravní řetěz (buněčné dýchání).

Je to enzym, který je přítomen ve všech aerobních buňkách. V eukaryotech je to komplex úzce spojený s vnitřní mitochondriální membránou, zatímco v prokaryotech se nachází v plazmatické membráně.

Obecné schéma komplexu mitochondriální sukcinát dehydrogenázy (Zdroj: Já, založený na vektorizaci Fvasconcellos. / Public domain, prostřednictvím Wikimedia Commons)

Komplex sukcinát dehydrogenázy, objevený kolem roku 1910 a poprvé purifikovaný v roce 1954 Singerem a Kearneyem, byl rozsáhle studován z několika důvodů:

- působí jak v Krebsově cyklu (cyklus kyseliny citronové nebo trikarboxylové kyseliny), tak v řetězci transportu elektronů (katalyzuje oxidaci sukcinátu na fumarát)

- jeho činnost je regulována různými aktivátory a inhibitory a

- je komplex spojený s: železem nevázaným na skupinu hem, labilní síru a flavin adenin dinukleotidy (FAD)

Je kódován jaderným genomem a bylo prokázáno, že mutace ve čtyřech genech, které kódují každou z jeho podjednotek (A, B, C a D), vedou k různým klinickým obrazům, to znamená, že mohou být zcela negativní z hlediska fyzické integrity člověka.

Struktura

Enzymový komplex sukcinát dehydrogenázy je tvořen čtyřmi podjednotkami (heterotetramer) kódovanými jaderným genomem, což z něj činí jediný oxidační komplex fosforylace v transportním řetězci elektronů, který nemá žádné podjednotky kódované mitochondriálním genomem.

Kromě toho je tento komplex jediný, který během katalytického působení pumpuje protony vnitřní mitochondriální membránou.

Podle studií provedených na základě enzymatického komplexu prasečích srdečních buněk sestává komplex sukcinátdehydrogenázy z:

- hydrofilní „ hlava “, která sahá od vnitřní mitochondriální membrány do mitochondriální matrice a

- hydrofobní „ ocas “, který je zabudován do vnitřní mitochondriální membrány a který má malý segment, který se promítá do rozpustného mezimembránového prostoru mitochondrií

Struktura komplexu sukcinát dehydrogenázy (Zdroj: Zephyris v anglickém jazyce Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) přes Wikimedia Commons)

Struktura hydrofilní části

Hydrofilní hlava je složena z podjednotek SdhA (70 kDa) a SdhB (27 kDa) (v kvasnicích Sdh1 a Sdh2) a toto zahrnuje katalytické centrum komplexu.

Podjednotky SdhA a SdhB obsahují redoxní kofaktory, které se podílejí na přenosu elektronů směrem k ubichinonu (koenzym Q10, molekula, která přenáší elektrony mezi respiračními komplexy I, II a III).

Podjednotka SdhA má kofaktor FAD (koenzym, který se účastní oxidačně-redukčních reakcí) kovalentně navázaný na její strukturu, přímo na vazebném místě pro sukcinát (hlavní substrát enzymu).

SdhB podjednotka má 3 železo-síra (Fe-S) centra, která zprostředkovávají přenos elektronů na ubiquinon. Jedno ze středů, 2Fe-2S, je v blízkosti místa FAD podjednotky SdhA a ostatní (4Fe-4S a 3Fe-4S) sousedí s prvním.

Strukturální studie zejména ukazují, že podjednotka SdhB tvoří rozhraní mezi hydrofilní katalytickou doménou a membránovou „kotevní“ (hydrofobní) doménou komplexu.

Struktura hydrofobní části

Membránová doména komplexu, jak bylo uvedeno, sestává z SdhC (15 kDa) a SdhD (12-13 kDa) podjednotek (Sdh3 a Sdh4 v kvasinkách), což jsou integrální membránové proteiny, z nichž každá je tvořena 3 transmembránovými helixy..

Tato doména obsahuje část heme b připojenou na rozhraní mezi SdhC a SdhD podjednotkami, kde každá poskytuje jeden ze dvou histidinových ligandů, které je drží pohromadě.

V tomto enzymu byla detekována dvě vazebná místa pro ubiquinon: jedno s vysokou afinitou a druhé s nízkou afinitou.

Místo s vysokou afinitou, známé jako Qp (p pro proximální), čelí mitochondriální matrici a je tvořeno specifickými aminokyselinovými zbytky umístěnými v podjednotkách SdhB, SdhC a SdhD.

Nízkoafinitní místo, také nazývané Qd (d pro distální), je v části vnitřní mitochondriální membrány, kde je komplex vložen, blíže k intermembránovému prostoru, tj. Dále od organelské matrice.

Celkově má ​​celkový komplex molekulovou hmotnost téměř 200 kDa a bylo stanoveno, že má poměr 4,2 až 5,0 nanomolů flavinu na každý miligram proteinu a 2 až 4 g železa na každý mol flavinu.

Funkce

Enzymatický komplex sukcinátdehydrogenáza plní důležitou funkci v mitochondriích, protože se podílí nejen na Krebsově cyklu (kde se podílí na degradaci acetyl-CoA), ale je také součástí dýchacího řetězce, nezbytného pro produkci energie. ve formě ATP.

Jinými slovy, je klíčovým enzymem pro střední metabolismus a produkci aerobního ATP.

- Je zodpovědný za oxidaci sukcinátu na fumarát v cyklu kyseliny citronové

- Naplňuje komplex III řetězce přenosu elektronů elektrony odvozenými z oxidace sukcinátu, což pomáhá snižovat kyslík a vytvářet vodu

- Elektronový transport generuje elektrochemický gradient přes vnitřní mitochondriální membránu, což podporuje syntézu ATP

Alternativně mohou být elektrony použity k redukci molekul ze skupiny ubichinonů, čímž se produkují redukční ekvivalenty potřebné k redukci superoxidových aniontů, které pocházejí ze stejného respiračního řetězce nebo které pocházejí z exogenních zdrojů.

Sukcinát dehydrogenázový komplex (zdroj: Johnhfst / Public Domain, přes Wikimedia Commons)

Jak to funguje?

Podjednotka A komplexu (ta, která je kovalentně vázána na koenzym FAD) se váže na substráty, fumarát a sukcinát, jakož i na své fyziologické regulátory, oxaloacetát (kompetitivní inhibitor) a ATP.

ATP vytěsňuje vazbu mezi oxaloacetátem a komplexem SDH a ​​potom jsou elektrony, které jsou „vedeny“ ze sukcinátu do SdhA podjednotky, přeneseny na skupiny atomů železa a síry přítomné v SdhB podjednotce pomocí koenzym FAD.

Z podjednotky B se tyto elektrony dostanou na heme b místa podjednotek SdhC a SdhD, odkud jsou "dodány" do chinonových koenzymů prostřednictvím svých vazebných míst chinonu.

Tok elektronů ze sukcinátu přes tyto transportéry a ke konečnému akceptoru, kterým je kyslík, je spojen s syntézou 1,5 ATP molekul pro každý elektronový pár fosforylací spojenou s respiračním řetězcem.

Vady enzymu

Bylo popsáno, že mutace v genu kódujícím podjednotku A komplexu sukcinát dehydrogenázy způsobují encefalopatie v kojeneckém věku, zatímco mutace v genech kódujících podjednotky B, C a D byly spojeny s tvorbou nádoru.

Nařízení

Aktivita komplexu sukcinát dehydrogenázy může být regulována posttranslačními modifikacemi, jako je fosforylace a acetylace, i když může dojít také k inhibici aktivního místa.

Acetylace některých zbytků lysinu může snížit aktivitu tohoto enzymu a tento proces se provádí enzymem deacetylázy známým jako SIRT3; fosforylace má stejný účinek na enzym.

Kromě těchto modifikací je SDH komplex také regulován meziprodukty Krebsova cyklu, konkrétně oxaloacetátem a sukcinátem. Oxaloacetát je silný inhibitor, zatímco sukcinát upřednostňuje disociaci oxaloacetátu, který funguje jako aktivátor.

Nedostatek sukcinát dehydrogenázy

Deficit sukcinát dehydrogenázy je abnormalita nebo porucha mitochondriálního respiračního řetězce. Tento nedostatek je způsoben mutacemi v genech SDHA (nebo SDHAF1), SDHB, SDHC a SDHD.

Různá vyšetřování ukázala homozygotní a heterozygotní mutace v těchto genech, zejména SDHA. Mutace v těchto genech způsobují aminokyselinové substituce v proteinu (v kterékoli z podjednotek SDHA, B, C nebo D) nebo jinak kódují abnormálně krátké proteiny.

V důsledku toho substituce aminokyselin a abnormálně krátké kódování proteinů vedou k poruchám nebo změnám enzymu SDH, které způsobují selhání optimální kapacity mitochondrie produkovat energii. To vědci nazývají mitochondriální poruchou dýchacího řetězce.

Tuto poruchu lze u lidí projevit fenotypicky mnoha způsoby. Nejznámější jsou: nedostatek nebo nedostatečný vývoj jazyka, spastická kvadriplegie, nedobrovolné svalové kontrakce (dystonie), svalová slabost a kardiomyopatie, mimo jiné související problémy.

U některých pacientů s deficitem sukcinátdehydrogenázy se může rozvinout Leighova nemoc nebo Kearns-saireův syndrom.

Jak se zjistí nedostatek dehydrogen sukcinátu?

Některé studie naznačují použití kvalitativních histochemických testů a analýz, jakož i kvantitativních, enzymatických biochemických analýz respiračního řetězce. Jiní zase navrhují úplnou amplifikaci exonů sledovaných podjednotek pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) a poté příslušné sekvenování.

Cyklus trikarboxylové kyseliny (Krebsův cyklus). Převzato a upraveno z: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (přeloženo do španělštiny Alejandro Porto).

Související nemoci

Existuje velké množství fenotypových projevů způsobených poruchami mitochondriálního respiračního řetězce v důsledku nedostatku sukcinátdehydrogenázy. Avšak pokud jde o syndromy nebo nemoci, jsou diskutovány následující.

Leighův syndrom

Jde o progresivní neurologické onemocnění spojené s mutacemi v jaderném genomu (v tomto případě sukcinátdehydrogenázy), které ovlivňují komplex pyruvát-dehydrogenázy až po oxidační fosforylační cestu.

Příznaky se objevují před prvním rokem věku jedince, ale ve vzácných případech byly první příznaky pozorovány během dospívání.

Mezi nejčastěji pozorované příznaky patří: hypotonie se ztrátou cefalické kontroly, nedobrovolné pohyby, opakující se zvracení, respirační problémy, neschopnost pohybovat oční bulvou, pyramidální a extrapyramidové příznaky. Záchvaty nejsou příliš časté.

Je možné, že nemoc může být detekována při prenatálních diagnózách. Není známo žádné léčení nebo specifické ošetření, ale někteří specialisté navrhují ošetření určitými vitamíny nebo kofaktory.

Gastrointestinální stromální tumor (GIST)

Běžně se nazývá GIST, jedná se o typ nádoru gastrointestinálního traktu, který se obvykle vyvíjí v oblastech, jako je žaludek nebo tenké střevo. Příčinou těchto příčin je určitá skupina vysoce specializovaných buněk zvaných ICC buňky nebo intersticiální buňky Cajalu.

Další úvahy o příčině GIST jsou mutace v určitých typech genů, které podle některých autorů způsobují 90% nádorů. Jedná se o geny KIT, PDGFRA, sukcinát dehydrogenázy (SDH) - nedostatečné.

Sukcinátdehydrogenáza (SDH) - deficitní, se vyskytuje hlavně u mladých žen, produkuje nádory v žaludku a relativně často metastázuje do lymfatických uzlin. Malé procento se vyskytuje u dětí a ve většině případů je to kvůli nedostatečné expresi podjednotky SDHB.

Kearns-Sayreův syndrom

Bylo zjištěno, že někteří pacienti s nedostatkem sukcinátdehydrogenázy mohou projevovat Kearns-Sayreho syndrom. Toto onemocnění je spojeno s mitochondriálními poruchami a je charakterizováno absencí pohybu očí.

Dalšími rysy tohoto onemocnění jsou retinitis pigmentosa, hluchota, kardiomyopatie a poruchy centrálního nervového systému. Tyto příznaky jsou obvykle pozorovány před dosažením věku 20 let. Pro tento stav není známa prenatální diagnostika.

Neexistuje také žádný známý lék na tuto nemoc. Léčba je paliativní, to znamená, že funguje pouze ke snížení účinků nemoci, nikoli k jejímu vyléčení. Na druhou stranu, ačkoli to záleží na počtu postižených orgánů a na lékařské péči, očekávaná délka života je relativně normální.

Reference

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, a Singer, TP (1978). Savčí sukcinátdehydrogenáza. In Methods in enzymology (svazek 53, str. 466-483). Academic Press.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Nedostatek sukcinát dehydrogenázy u člověka. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, a Maklashina, E. (2002). Sukcinát dehydrogenáza a fumarát reduktáza z Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., a Davis, KA (1971). Sukcinát dehydrogenáza. I. Čištění, molekulární vlastnosti a substruktura. Biochemistry, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS, a Rutberg, LARS (1981). Sukcinát dehydrogenáza - srovnávací přehled. Mikrobiologické recenze, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, a Cox, MM (2008). Lehningerovy principy biochemie. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, a Schiffman, JD (2010). Sukcinát dehydrogenáza - sestavení, regulace a role při onemocnění člověka. Mitochondrion, 10 (4), 393-401.