TRIZOMIE: DOWNŮV SYNDROM A POHLAVNÍ CHROMOZOMY - BIOLOGIE - 2025

Trizomie je chromozomální podmínkou jednotlivců, kteří nesou tři chromozomy namísto normálního páru. V diploidech jsou normální dotací dva chromozomy z každého chromozomálního komplementu, který definuje druh.

Změna počtu pouze v jednom z chromozomů se nazývá aneuploidie. Pokud by zahrnoval změny v celkovém počtu chromozomů, byla by to skutečná ploidie nebo eupolidie. Lidská bytost má v každé ze svých somatických buněk 46 chromozomů. Pokud mají jedinou trizomii, budou mít 47 chromozomů.

Karyotyp vykazující trizomii na chromozomu 21. Program amerického ministerstva energetiky lidského genomu., prostřednictvím Wikimedia Commons.

Trisomie jsou statisticky časté a představují velké změny pro nosný organismus. Mohou se také vyskytovat u lidí a jsou spojovány s komplexními nemocemi nebo syndromy.

U lidí jsou známé trizomie. Nejčastěji navštěvovanou, častou a známou ze všech je trizomie chromozomu 21, nejčastější příčina tzv. Downova syndromu.

U lidí existují další trizomie, které představují velkou fyziologickou cenu nosiče. Mezi nimi máme trizomii X chromozomu, což představuje velkou výzvu pro ženu, která jí trpí.

Každý živý eukaryotický organismus může mít trizomii. Obecně je v rostlinách jakákoli změna počtu chromozomů (aneuploidie) mnohem škodlivější než zvýšení počtu chromozomálních doplňků druhu. U jiných zvířat jsou zpravidla aneuploidie také příčinou mnoha onemocnění.

Trizomie chromozomu 21 (Downův syndrom: 47, +21)

Trizomie (úplná) chromozomu 21 u lidí určuje přítomnost 47 chromozomů v diploidních somatických buňkách. Dvacet dva párů poskytuje 44 chromozomů, zatímco trio na chromosomu 21 poskytuje další tři - jeden z nich je nadpřirozený. Jinými slovy, jedná se o chromozom, který „je příliš mnoho“.

Popis a trochu historie

Trizomie chromozomu 21 je nejčastější aneuploidií u lidí. Podobně je tato trisomie také nejčastější příčinou Downova syndromu. Přestože jsou však jiné somatické trisomie častější než ty na chromozomu 21, většina bývá v embryonálních stadiích smrtelnější.

To znamená, že embrya s trisomií 21 se mohou narodit, zatímco jiná trisomická embrya nemohou. Navíc, postnatální přežití je mnohem vyšší u dětí s trizomií na chromozomu 21 kvůli nízké genové frekvenci tohoto chromozomu.

Jinými slovy, v počtu kopií se zvýší jen málo genů, protože chromozom 21 je nejmenším autosomem ze všech.

Downův syndrom poprvé popsal anglický lékař John Langdon Down v období od roku 1862 do roku 1866. Avšak asociace nemoci s chromozomem 21 byla stanovena asi o sto let později. Na těchto studiích se podíleli francouzští vědci Marthe Gautier, Raymond Turpin a Jèrôme Lejeune.

Genetické příčiny nemoci

Trizomie chromozomu 21 je způsobena spojením dvou gamet, z nichž jeden je nosičem více než jedné kopie, úplné nebo částečné, chromozomu 21. Existují tři způsoby, jak k tomu může dojít.

V prvním z nich, u jednoho z rodičů, narušení spojení chromozomů 21 během meiózy vede ke vzniku gamet se dvěma chromozomy 21 místo jednoho. Nondisjunkce znamená „nedostatek oddělení nebo segregace“. Je to gameta, která může vést ke skutečné trizomii spojením další gamety s jedinou kopií chromozomu 21.

Další méně běžnou příčinou této trizomie je to, co se nazývá Robertsonská translokace. V něm se dlouhé rameno chromozomu 21 přemísťuje na jiný chromozom (obvykle 14). Spojení jednoho z těchto gamet s jiným normálním vyvolá embrya s normálními karyotypy.

Budou však existovat další kopie zděděného materiálu z chromozomu 21, což je dostatečná příčina onemocnění. Syndrom může být způsoben i jinými chromozomálními aberacemi nebo mozaikou.

V mozaice má jedinec buňky s normálními karyotypy, které se střídají s buňkami s aberantními karyotypy (trisomické pro chromozom 21).

Meiotická nondisjunkce během feneninové gametické meiózy nebo oogeneze. Převzato z https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Trisomy_due_to_nondisjunction_in_maternal_meiosis_1.png. Prostřednictvím Wikimedia Commons.

Projev nemoci

Základní příčinou Downova syndromu je zvýšená exprese některých enzymů v důsledku existence tří kopií genů na chromozomu 21 místo dvou.

Tato zvýšená exprese vede ke změnám v normální fyziologii jedince. Některé z takto ovlivněných enzymů zahrnují superoxiddismutázu a beta-syntázu cysty. Mnoho dalších souvisí se syntézou DNA, primárním metabolismem a kognitivní schopností jednotlivce.

Nemoc se projevuje na různých úrovních. Jednou z nejdůležitějších a určujících životnost osob postižených trizomií, jsou vrozené srdeční vady.

Mezi další stavy postihující nemocné patří mimo jiné abnormality gastrointestinálního traktu, hematologické, endokrinologické, ORL a poruchy pohybového aparátu, jakož i abnormality zraku.

Neurologické poruchy jsou také důležité a zahrnují mírné až střední potíže s učením. U většiny dospělých jedinců s Downovým syndromem se rozvine Alzheimerova choroba.

Diagnostika a studie v jiných živých systémech

Prenatální diagnostika Down může být provedena několika způsoby. To zahrnuje ultrazvuk, stejně jako odběr choriových klků a amniocentézu. Oba mohou být použity pro počty chromozomů, ale představují určitá rizika.

Mezi další modernější testy patří chromozomální analýza pomocí FISH, další imunohistologické techniky a testy genetického polymorfismu založené na amplifikaci DNA pomocí PCR.

Studium trizomie chromozomu 21 v hlodavčích systémech nám umožnilo analyzovat syndrom bez experimentování s lidmi. Tímto způsobem byly bezpečně a spolehlivě analyzovány vztahy genotyp / fenotyp.

Stejným způsobem bylo možné přistoupit k testování strategií a terapeutických činidel, které mohou být potom použity u lidí. Nejúspěšnějším modelem hlodavců pro tyto studie se ukázalo být myš.

Trizomie pohlavních chromozomů u lidí

Obecně mají aneuploidie pohlavních chromozomů méně lékařských důsledků než autosomy u lidí. Samice lidského druhu jsou XX a samci XY.

Nejčastější sexuální trizomie u lidí jsou XXX, XXY a XYY. Je zřejmé, že nemohou existovat YY jednotlivci, mnohem méně YYY. XXX jednotlivci jsou morfologicky ženské, zatímco XXY a XYY jsou muži.

Syndrom Triple X (47, XXX)

XXX jedinci u lidí jsou ženy s extra X chromozomem. Fenotyp spojený s podmínkou se liší s věkem, ale obvykle dospělí jedinci vykazují normální fenotyp.

Statisticky vzato, jedna z tisíce žen je XXX. Běžným fenotypovým rysem u XXX žen je předčasný růst a vývoj a neobvykle dlouhé dolní končetiny.

Na jiných úrovních mají XXX ženy často poruchy sluchu nebo vývoje jazyka. Na konci dospívání obvykle překonávají problémy spojené s jejich sociální adaptací a jejich kvalita života se zlepšuje. Psychické poruchy u XXX žen jsou však častější než u XX žen.

U žen je jeden z X chromozomů inaktivován během normálního vývoje jedince. Dvě z nich jsou považovány za inaktivované u XXX žen. Předpokládá se však, že většina důsledků vyplývajících z trizomie je způsobena genetickou nerovnováhou.

To znamená, že taková inaktivace není účinná nebo dostatečná k tomu, aby se zabránilo rozdílům v expresi určitých (nebo všech) genů. Toto je jeden z nejvíce studovaných aspektů nemoci z molekulárního hlediska.

Stejně jako v případě jiných trizomií je prenatální detekce trojité X trizomie stále podporována studií karyotypu.

Kleinefelterův syndrom (47, XXY)

Tito jedinci jsou údajně samci tohoto druhu s extra X chromozomem. Příznaky aneuploidie se liší s věkem jedince a obvykle je diagnostikován pouze v dospělosti.

To znamená, že tato sexuální aneuploidie nezpůsobuje tak velké afekce, jako jsou ty, které způsobují trizomie v autozomálních chromozomech.

XXY dospělí samci produkují malé nebo žádné spermie, mají varlata a malý penis, stejně jako snížené libido. Jsou vyšší než průměr, ale mají také méně chlupů na obličej a tělo.

Mohou mít zvětšená ňadra (gynekomastie), sníženou svalovou hmotu a slabé kosti. Podávání testosteronu je obvykle užitečné při léčbě některých endokrinologických aspektů souvisejících se stavem.

XYY syndrom (47, XYY)

Tento syndrom zažívají muži lidského druhu (XY), kteří mají další Y chromozom. Důsledky přítomnosti extra Y chromozomu nejsou tak dramatické, jako důsledky pozorované v jiných trizomiích.

Jednotlivci XYY jsou fenotypově muži, pravidelně vysoký a s mírně prodlouženými končetinami. Produkují normální množství testosteronu a nemají žádné zvláštní problémy v chování nebo učení, jak se dříve myslelo.

Mnoho jedinců XYY si neuvědomuje jejich chromozomální stav. Jsou fenotypově normální a také plodné.

Trizomie v jiných organismech

Účinek aneuploidií v rostlinách byl analyzován a porovnán s účinkem změny euploidie. Obecně platí, že změny v počtu jednoho nebo několika chromozomů poškozují normální fungování jedince více než změny v úplných sadách chromozomů.

Stejně jako v popsaných případech se zdá, že nerovnováha ve vyjádření odpovídá za škodlivé účinky rozdílů.

Reference

1. Herault, Y., Delabar, JM, Fisher, EMC, Tybulewicz, VLJ, Yu, E., Brault, V. (2017) Modely hlodavců ve výzkumu Downova syndromu: dopad a budoucnost. The Company of Biologists, 10: 1165-1186. doi: 10,1292 / dmm029728
2. khtar, F., Bokhari, SRA 2018. Downův syndrom (Trisomy 21). In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 Jan-. K dispozici od: ncbi.nlm.nih.gov
3. Otter, M., Schrander-Stumpel, CT, Curfs, LM (2010) Triple X syndrom: přehled literatury. European Journal of Human Genetics, 18: 265-271.
4. Papavassiliou, P., Charalsawadi, C., Rafferty, K., Jackson-Cook, C. (2014) Mozaika pro trizomii 21: přehled. American Journsl of Medical Genetica, část A, 167A: 26–39.
5. Santorum, M., Wright, D., Syngelaki, A., Karagioti, N., Nicolaides, KH (2017) Přesnost kombinovaného testu prvního trimestru při screeningu na trizomie 21, 18 a 13. Ultrazvuk v porodnictví a gynekologii, 49: 714-720.
6. Tartaglia, NR, Howell, S., Sutherland, A., Wilson, R., Wilson, L. (2010) Recenze trizomie X (47, XXX). Orphanet Journal of Rare Diseases, 5, ojrd.com