AUTOFAGIE: CHARAKTERISTIKA, TYPY, FUNKCE, STUDIE - BIOLOGIE - 2025

Autofagie je intracelulární degradaci systému dochází tak zachovány v lysozomech všech eukaryotických buněk (a vakuoly kvasinek). Slovo se obecně používá k označení degradace složek cytosolu nebo „částí“ buňky, které jsou „zastaralé“ nebo které přestaly správně fungovat.

Termín autofagie byl vytvořen v roce 1963 na Rockefellerově univerzitě de Duve, který také pozoroval a popsal procesy buněčné endocytózy. Doslova slovo autofagie znamená „konzumovat sebe sama“, ačkoli někteří autoři jej popisují jako „sebe kanibalismus“.

Grafické znázornění makroautofágie a mikroautofagie (Zdroj: Cheung a IP přes Wikimedia Commons)

Tento systém se liší od degradace zprostředkované proteazomy v tom, že autofagie je schopna selektivně odstranit kompletní intracelulární organely a velké proteinové komplexy nebo agregáty.

Přes tuto neselektivní fagocytózu různé výzkumy ukázaly, že autofagie má četné fyziologické a patologické důsledky. Protože je aktivován během období adaptace na hladovění, během vývoje, k eliminaci napadajících mikroorganismů, během programované buněčné smrti, k eliminaci nádorů, prezentaci antigenů atd.

vlastnosti

Autofagie, jak bylo uvedeno, je proces zprostředkovaný cytoplazmatickou organelou známou jako lysozom.

Proces „autofagie“ začíná zapouzdřením organely, která bude degradována dvojitou membránou a vytvoří se membránové tělo známé jako autofagozom. Autofagosomová membrána následně fúzuje s lysozomální membránou nebo s pozdním endozomem.

Každý z těchto kroků mezi sekvestrací, degradací a uvolňováním aminokyselin nebo jiných složek pro recyklaci má různé funkce v různých buněčných kontextech, což z autofagie činí vysoce multifunkční systém.

Autofagie je poměrně řízený proces, protože pouze značené buněčné komponenty jsou směrovány k této degradační cestě a značení se obecně vyskytuje během procesů buněčné remodelace.

Například, když jaterní buňka vytvoří detoxikační odpověď v reakci na léčiva rozpustná v tucích, její hladké endoplazmatické retikulum se výrazně proliferuje a když se stimul generovaný léčivem sníží, přebytek hladkého endoplazmatického retikula se autofagií odstraní z cytosolického prostoru.

Indukce autofagie

Jednou z událostí, které nejčastěji spouštějí autofagické procesy, je hladovění.

V závislosti na uvažovaném organismu mohou tento „recyklační“ systém spustit různé typy základních živin. Například v kvasnicích, i když nedostatek uhlíku v určitých aminokyselinách a nukleových kyselinách může indukovat autofagii, nedostatek dusíku je nejúčinnějším stimulem, což platí také pro rostlinné buňky.

Ačkoli to nebylo úplně pochopeno, buňky mají speciální „senzory“, které určují, kdy je živina nebo esenciální aminokyselina ve velmi nízkém stavu, a tak spouští celý proces recyklace prostřednictvím lysozomů.

U savců se některé hormony účastní regulace (pozitivní nebo negativní) autofagie v buňkách patřících k určitým orgánům, jako je inzulín, některé růstové faktory nebo interleukiny atd.

Typy

Mezi eukaryoty existují tři hlavní typy autofagií: autofagie makro, mikro autofagie a autofagie zprostředkovaná chaperonem. Pokud není uvedeno jinak, výraz autofagie se vztahuje na autofagii makra.

Přestože jsou tři typy autofagie morfologicky odlišné, všechny končí transportem látek do lysozomů za účelem degradace a recyklace.

Makroautofagie

Jedná se o typ autofagie, který závisí na de novo tvorbě fagocytárních vezikul známých jako autofagozomy. Tvorba těchto vesikul je nezávislá na tvorbě „pupenů“ membrány, protože jsou vytvářeny expanzí.

U kvasinek začíná tvorba autofagosomů na konkrétním místě známém jako PAS, zatímco u savců se v cytosolu vyskytuje mnoho různých míst, pravděpodobně spojených s endoplazmatickým retikulem prostřednictvím struktur známých jako „omegasomy“.

Velikost autofagosomů je velmi variabilní a závisí na organismu a typu molekuly nebo organely, která je fagocytována. Může se lišit v průměru od 0,4 do 0,9 μm v kvasnicích až 0,5 až 1,5 μm u savců.

Když se membrány autofagosomu a lyzozomu fúzují, jejich obsah se smísí a to je okamžik, kdy začíná trávení cílových substrátů autofagie. Tato organela je pak známá jako autolysozom.

Pro některé autory může být makroautofagie subklasifikována na indukovanou autofagii a autofagii na základní linii. Indukovaná makroautofagie se používá k produkci aminokyselin po delším období hladovění.

Bazální makroautofagie označuje konstitutivní mechanismus (který je vždy aktivní) nezbytný pro přeměnu různých cytosolických složek a intracelulárních organel.

Microautophagy

Tento typ autofagie se týká procesu, ve kterém je cytoplazmatický obsah zaveden do lysosomu prostřednictvím inaginací, ke kterým dochází v membráně uvedené organely.

Jakmile se vezmou do lysozomu, vezou se vesikuly produkované těmito invaginací volně v lumen, dokud nejsou lyzovány a jejich obsah je uvolněn a degradován specifickými enzymy.

Autofagie zprostředkovaná chaperonem

Tento typ autofagie byl popsán pouze u savčích buněk. Na rozdíl od makroskopické autofagie a mikroautofagie, kde některé cytosolové části jsou nespecificky fagocytované, je autofagie zprostředkovaná chaperony zcela specifická, protože závisí na přítomnosti konkrétních pentapeptidových sekvencí v substrátech, které budou fagocytovány.

Někteří vědci zjistili, že tento pentapeptidový motiv souvisí se sekvencí KFERQ a že se nachází ve více než 30% cytosolických proteinů.

Říká se tomu "zprostředkovaný chaperonem", protože proteiny chaperonu jsou zodpovědné za udržování tohoto konzervovaného motivu exponovaného, ​​aby se usnadnilo jeho rozpoznání a zabránilo se v něm skládání proteinu.

Proteiny s touto značkou jsou translokovány do lyzozomálního lumenu a jsou zde degradovány. Mnoho substrátů pro degradaci jsou glykolytické enzymy, transkripční faktory a jejich inhibitory, proteiny vázající vápník nebo lipidy, proteazomové podjednotky a některé proteiny zapojené do vezikulárního transportu.

Stejně jako další dva typy autofagie je autofagie zprostředkovaná chaperonem regulovaným procesem na mnoha úrovních, od rozpoznávání štítků po transport a degradaci substrátů v lysosomech.

Funkce

Jednou z hlavních funkcí autofagického procesu je odstraňování senescentních nebo „zastaralých“ organel, které jsou značeny různými cestami pro degradaci v lysosomech.

Díky pozorování elektronových mikrografů lysosomů v savčích buňkách byla v nich detekována přítomnost peroxisomů a mitochondrií.

Například v jaterních buňkách je průměrná životnost mitochondrií 10 dní, po které je tato organela fagocytována lysozomy, kde je degradována a její složky jsou recyklovány pro různé metabolické účely.

Za podmínek nízké koncentrace živin mohou buňky vyvolat tvorbu autofagosomů k selektivnímu "zachycení" částí cytosolu, stejně jako štěpené metabolity v těchto autofagosomech mohou pomoci buňkám přežít, pokud se vnější podmínky od okamžiku omezují z nutričního hlediska.

Role ve zdraví a rozvoji

Autofagie má důležité funkce při restrukturalizaci buněk v procesu diferenciace, protože se podílí na likvidaci cytosolických částí, které nejsou vyžadovány ve specifických časech.

Má také důležité důsledky pro zdraví buněk, protože je součástí obranných mechanismů proti napadení viry a bakteriemi.

Studie Yoshinori Ohsumi

Yoshinori Ohsumi, japonský vědec v oboru fyziologie a medicíny, který získal Nobelovu cenu za rok 2016, popsal molekulární mechanismy autofagie v kvasnicích a studoval metabolický osud mnoha proteinů a vakuoly těchto jednobuněčných organismů.

Ve své práci Ohsumi nejen identifikoval proteiny a cesty zapojené do procesu, ale také ukázal, jak je autofágová cesta regulována díky působení proteinů schopných "snímat" různé metabolické stavy.

Jeho práce začala přesným mikroskopickým pozorováním vakuol během intenzivních degradačních událostí. Vakuoly jsou považovány za úložiště kvasinkových „odpadků“ a buněčných zbytků.

Tím, že pozoroval kvasinky s defektními mutantními genotypy pro různé geny související nebo hypoteticky související s autofagií (známé jako geny ATG), byl tento vědec a jeho spolupracovníci schopni popsat autofagický systém kvasinek na genetické úrovni.

Následně tato skupina vědců stanovila hlavní genetické vlastnosti proteinů kódovaných těmito geny a významně přispěla k jejich interakci a tvorbě komplexů zodpovědných za iniciaci a provedení autofagie v kvasinkách.

Díky práci Yoshinoriho Ohsumi dnes lépe chápeme molekulární aspekty autofagie, stejně jako její důležité důsledky pro správné fungování buněk a orgánů, které nás tvoří.

Reference

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., a Walter, P. (2015). Molekulární biologie buňky (6. vydání). New York: Garland Science.
2. Klionsky, DJ, a Emr, SD (2000). Autofagie jako regulovaná cesta buněčné degradace. Science, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagie: proces a funkce. Genes & Development, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru a Komatsu, M. (2011). Autofagie: Renovace buněk a tkání. Cell, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Autofagie a metabolismus. Science, 330, 1344-1348.