CHOLECYSTOKININ: VLASTNOSTI, STRUKTURA, FUNKCE - BIOLOGIE - 2025

Cholecystokinin (CCK) je zvíře hormonem pro regulaci gastrointestinální fyziologie. Funguje jako inhibitor příjmu potravy a „vyprazdňování“ žaludku, stimuluje také sekreci enzymů pankreatu a kontrakci žlučníku.

Poprvé to bylo popsáno v roce 1928 ve střevních sekrecích koček a psů. Teprve v roce 1962 však byl izolován a charakterizován z vepřových střev, což určovalo, že se jedná o peptid schopný vyvolat kontrakci žlučníku a sekreci pankreatických enzymů.

Cholecystokinin. Obrázek přes:

Po svém objevení se cholecystokinin stal spolu s gastrinem a sekretinem součástí hormonálního tria, které se podílí na různých gastrointestinálních funkcích, ale působí také jako růstový faktor, neurotransmiter, faktor plodnosti spermií atd.

Stejně jako gastrin patří i tento hormon do skupiny neuroendokrinních peptidů, které se vyznačují identitou C-koncového konce, kde zůstávají všechny jeho biologické vlastnosti a účinky.

Cholecystokinin je hojně produkován endokrinními buňkami ve sliznici duodena a jejunum (oblasti tenkého střeva) mnoha savců, jakož i mnoha enterickými nervy (těmi, které jsou spojeny s trávicím systémem) a neurony centrálního nervového systému a obvodový.

Podobně jako mnoho jiných hormonů se cholecystokinin podílí na různých komplexních patologických stavech, zejména u rakovinových nádorů.

Vlastnosti a struktura

Zralý cholecystokinin je peptid, který může mít různé délky, které závisí na enzymatickém zpracování jeho prekurzorové formy, která je zprostředkována specifickými proteázami. Nejznámější formy hormonu jsou CCK-33, CCK-58, CCK-39 a CCK-8.

Tyto peptidy procházejí následnými posttranslačními modifikacemi, které mají co do činění s přidáním sulfátů k tyrosinovým zbytkům, amidací C-koncových fenylalaninů a selektivním odstraněním některých konkrétních aminokyselinových zbytků na obou koncích peptidu.

Takový peptidový hormon patří do rodiny regulačních peptidů, které mají vysoce konzervovanou C-koncovou sekvenci. Obsahuje aktivní místo a jeho aktivita obvykle závisí na přítomnosti zbytků síry.

Do této skupiny peptidů také patří úzce příbuzný peptidový hormon, gastrin, stejně jako další peptidy nalezené v žabách a protochordátech.

V literatuře je cholecystokinin popsán jako kontrakční peptid žlučníku a je charakterizován C-terminální sekvencí složenou ze 7 aminokyselin, jmenovitě: Tyr-Met-X-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, kde X, u savců, je vždy glycinový zbytek (Gly).

Výroba

Cholecystokinin je syntetizován a uvolňován ve více molekulárních izoformách, byla však nalezena pouze jedna molekula mRNA, takže se předpokládá, že prochází různým post-transkripčním zpracováním.

Tento posel byl nalezen ve stejných proporcích jak v mozku, tak ve střevní sliznici, což znamená, že jeho funkce v nervovém systému jsou stejně důležité jako v zažívacím systému, ačkoli v první řadě ještě nejsou plně pochopeny.

U lidí je kódující gen pro tento peptid nalezen na chromozomu 3. Je tvořen pěti exony a mezi jeho prvními 100 bp je několik regulačních prvků.

Patří mezi ně prvek E-boxu (pro vazbu transkripčních faktorů), oblast bohatá na GC repetice a cAMP odpověď.

Poselská RNA transkribovaná z tohoto genu je asi 1 511 bp a kóduje prekurzorový peptid obsahující 115 aminokyselinových zbytků známý jako pre-pro-CCK.

První část molekuly pre-pro-CCK je složena ze signálního peptidu a druhá část odpovídá spacerovému peptidu, jehož sekvence se mezi jednotlivými druhy značně liší.

Bioaktivní peptidy cholecystokininu jsou odvozeny od poslední části 58 zbytků aminokyselin, která je mezi různými druhy vysoce konzervativní.

Zpracování prekurzorových molekul je specifické pro buňky. To znamená, že v závislosti na tkáni, kde je exprimován gen CCK, jsou nalezeny směsi peptidů CCK s různými délkami a posttranslačními modifikacemi.

K takovému zpracování obvykle dochází na místech se siřičitými monobazickými zbytky, které jsou rozhodující pro vazbu se svými specifickými receptory, zejména s tzv. CCK1, který se nachází v mezenterickém plexu, v předním hypofýze a v některých částech mozku.

Kde se vyrábí prekurzorový peptid?

Buňky I tenkého střeva jsou zodpovědné za sekreci cholecystokininu v tomto kompartmentu skrze jejich apikální membrány, které jsou v přímém kontaktu s střevní sliznicí a prostřednictvím specifických sekrečních „granulí“.

V nervovém systému je cholecystokinin produkován některými medulárními adrenálními buňkami a některými hypofyzárními buňkami.

Mozek je orgán, který produkuje nejvíce cholecystokininu v těle savce a neurony, které ho produkují, jsou hojnější než ty, které produkují jakýkoli jiný neuropeptid.

V tlustém střevě je také řada nervů produkujících cholecystokinin, zejména v kruhové vrstvě svalu, takže je zajištěno, že tento hormon má také účinky na excitaci hladkých svalů tlustého střeva.

Stimulace produkce

Uvolňování cholecystokininu lze stimulovat mimo jiné přítomností mastných kyselin a proteinů v tenkém střevě, konkrétně mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem a aromatickými L-aminokyselinami.

Mechanismus účinku

Účinky cholecystokinin peptidů jsou spojeny s jejich interakce s dvěma specifickými receptory: CCK-A (" limenticio" receptor) a CCK-B ("brain" receptoru, z anglického " B déšť").

Receptor CCK-A se účastní kontrakce žlučníku, relaxace svěrače Oddi, růstu pankreatu a stimulace sekrece trávicích enzymů, zpoždění vyprazdňování žaludku a inhibice sekrece žaludeční kyseliny.

Cholecystokininové peptidy obsahující sulfátové a amidové skupiny jsou rozpoznávány CCK-A receptory a vážou se na ně s vysokou afinitou. Receptory typu CCK-B jsou méně účinné v reakci a neváže se s takovou afinitou k peptidům síry.

Cholecystokinin se uvolňuje ze střeva po příjmu potravy a aktivuje receptory (CCK 1) ve vagusovém nervu, které přenášejí pocit „plnosti“ nebo „sytosti“ do mozku, který je zodpovědný za ukončení chování krmení.

Jak cholecystokinin, tak gastrin (další příbuzný hormon) se mohou uvolňovat do krevního řečiště nebo do střevního lumenu a vyvíjejí parakrinní, autokrinní a exokrinní funkce nejen v nervovém systému, ale také přímo v zažívacím systému.

Asociace s těmito receptory spouští kaskádu hormonální odezvy, která souvisí hlavně s hydrolýzou fosfatidylinositolových molekul.

Funkce

Při trávení

Jak již bylo zmíněno, cholecystokinin byl původně popisován jako hormon, jehož hlavní funkce souvisely s fyziologií trávicího systému.

Přestože je dnes známo, že se podílí na mnoha dalších procesech vývoje a fyziologie zvířat, jednou z jeho hlavních funkcí je stimulace kontrakce (snížení objemu) žlučníku.

Mezi jeho exokrinní funkce patří také stimulace sekrece trávicích enzymů pankreatu, a proto se nepřímo podílí na trávení a vstřebávání potravy (výživa), zejména u savců.

Tento malý peptidový hormon se také podílí na inhibici vyprazdňování žaludku zprostředkováním kontrakce pylorického svěrače a relaxací proximálního žaludku vagovým nervem, což bylo experimentálně prokázáno na potkanech, lidech a nehuminidních primátech.

V závislosti na zvažovaném druhu savce má cholecystokinin inhibiční nebo stimulační účinky na sekreci žaludečních kyselin, což pozitivně nebo negativně přispívá k dalším příbuzným hormonům, jako je gastrin.

Další funkce

Kromě svých gastrointestinálních funkcí se cholecystokinin podílí na nervovém systému zvyšováním nebo zvyšováním inhibičních účinků dopaminu, neurotransmiteru centrálního nervového systému.

Stejně tak cholecystokinin zvyšuje dýchání a krevní tlak v kardiovaskulárním systému hlodavců.

Tento peptidový hormon podávaný exogenně u experimentálních zvířat vyvolává hypotermický stav zvýšením účinku neuronů reagujících na vysoké teploty a inhibicí neuronů reagujících na chlad.

Jiné funkce mají co do činění s uvolňováním různých neurotransmiterů, regulací růstu pankreatu, indukcí růstu karcinomů, zrání spermatických buněk ve varlatech, mimo jiné.

Související nemoci

Různí autoři stanovili přítomnost variabilního množství cholecystokininu v různých endokrinních nádorech, zejména v nádorech hypofýzy, v karcinomech štítné žlázy, v nádorech pankreatu a v Ewingových sarkomech.

Vysoké koncentrace tohoto hormonu v určitých nádorech vytvářejí tzv. Syndrom „CCKomas“, který byl původně popsán u zvířat a později potvrzen u lidí.

Rakovina pankreatu a pankreatitida jsou také spojeny s cholecystokininem, protože se podílí na jeho normálním růstu a na části exokrinní stimulace pro sekreci trávicích enzymů.

Bylo zjištěno, že úloha cholecystokininu v těchto patologických stavech souvisí s nadměrnou expresí jeho receptorů (CCK-A a CCK-B), což umožňuje tomuto hormonu vykonávat svou funkci, i když je nadměrně exprimován buňkami nádorový.

Reference

1. Crawley, JN, a Corwin, RL (1994). Biologické účinky cholecystokininu. Peptidy, 15 (4), 731–755.
2. Dockray, GJ (2012). Cholecystokinin. Aktuální stanovisko k endokrinologii, diabetu a obezitě, 19 (1), 8–12.
3. Guilloteau, P., Le Meuth-Metzinger, V., Morisset, J., & Zabielski, R. (2006). Gastrin, cholecystokinin a gastrointestinální trakt u savců. Nutrition Research Reviews, 19 (2), 254–283.
4. Jens F. Rehfeld, Lennart Friis-Hansen, Jens P. Goetze a Thomas VO Hansen. (2007). Biologie cholecystokininů a peptidů gastrinu. Aktuální témata v Medicinal Chemistry, 7 (12), 1154–1165.
5. Keller, J. (2015). Gastrointestinální trávení a absorpce. V Essentials of Medical Biochemistry (2. vydání, str. 137-164). Elsevier Inc.
6. Rehfeld, JF (2017). Cholecystokinin - od místního střevního hormonu po všudypřítomného posla. Hranice v endokrinologii, 8, 1-8.
7. Rehfeld, JF, Federspiel, B., Agersnap, M., Knigge, U. & Bardram, L. (2016). Odhalení a charakterizace syndromu CCKoma u pacientů s enteropankreatickým neuroendokrinním nádorem. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 51 (10), 1172–1178.
8. Sekiguchi, T. (2016). Cholecystokinin. V Handbook of Hormones (str. 177–178). Elsevier Inc.
9. Smith, JP a Solomon, TE (2014). Cholecystokinin a rakovina pankreatu: Kuře nebo vejce? American Journal of Physiology - Gastrointestinální a jaterní fyziologie, 306 (2), 1-46.