SH2 DOMÉNA: CHARAKTERISTIKA, STRUKTURA A FUNKCE - BIOLOGIE - 2025

Domény SH2 (Src homologie 2) je vysoce konzervativní domény proteinu v evoluci a ve více než 100 různých proteinů, z nichž přední je Src onkoproteinu, jež se podílejí na přenosu signálu procesu v buňce.

Funkce domény se váže na fosforylované tyrosinové sekvence na cílových proteinech; Toto spojení spouští řadu signálů, které regulují expresi genů. Tato doména byla také nalezena v enzymu tyrosin fosfatáza.

Domény SH2 se obecně nacházejí společně s dalšími doménami, které byly spojeny s drahami přenosu signálu. Jednou z nejčastějších interakcí je spojení s doménou SH2 a SH3, která se zdá být zapojena do regulace interakce se sekvencemi bohatými na prolin.

Proteiny mohou obsahovat jednu doménu SH2 nebo více než jednu, jako je tomu v případě proteinu GAP a podjednotky p85 fosfoinositol 3-kináz.

Doména SH2 byla farmaceutickým průmyslem široce studována za účelem výroby léčiv pro boj s chorobami, jako jsou rakovina, alergie, autoimunitní onemocnění, astma, AIDS, osteoporóza.

vlastnosti

Doména SH2 sestává z asi 100 aminokyselin připojených ke katalytickým doménám. Nejzřetelnějším příkladem jsou enzymy tyrosinkinázy, které jsou zodpovědné za katalyzování přenosu fosfátové skupiny z ATP na aminokyselinové zbytky tyrosinu.

Dále byly hlášeny domény SH2 v nekatalytických doménách, jako je crk, grb2 / sem5 a nck.

Domény SH2 jsou přítomny ve vyšších eukaryotech a bylo navrženo, že se objevují také v kvasnicích. Pokud jde o bakterie, byl v Escherichia coli popsán modul připomínající domény SH2.

Protein src je první objevenou tyrosinkinázou, která se při mutaci pravděpodobně podílí na regulaci kinázové aktivity a také na podpoře interakcí těchto proteinů s dalšími složkami v buňce.

Po objevení domén v proteinu scr byla doména SH2 identifikována u významného počtu vysoce rozmanitých proteinů, včetně proteinových tyrosin kináz a transkripčních faktorů.

Struktura

Struktura domény SH2 byla odhalena pomocí technik, jako je rentgenová difrakce, krystalografie a NMR (nukleární magnetická rezonance), nalezení společných vzorů v sekundární struktuře studovaných domén SH2.

Doména SH2 má pět vysoce konzervovaných motivů. Obecná doména je složena z jádrových P listů s malými přilehlými částmi antiparalelních P listů lemovaných dvěma a helixy.

Aminokyselinové zbytky na jedné straně listu a v N-terminální oblasti aA se podílejí na koordinaci vazby peptidů. Zbytek proteinů je však mezi studovanými doménami značně proměnlivý.

V uhlíkové terminální části se nachází izoleucinový zbytek ve třetí poloze a tvoří hydrofobní kapsu na povrchu domény SH2.

Důležitou charakteristikou je existence dvou regionů, z nichž každá má zvláštní funkci. Oblast mezi prvním a helixem a P fólií je místo pro rozpoznávání fosfotyrosinu.

Podobně oblast mezi P-listem a a helixem terminálního uhlíku tvoří oblast zodpovědnou za interakci se zbytky terminálního uhlíku fosfotyrosinu.

Funkce

Funkce domény SH2 je rozpoznání stavu fosforylace v aminokyselinových zbytcích tyrosinu. Tento jev je rozhodující při přenosu signálu, když molekula umístěná vně buňky je rozpoznávána receptorem na membráně a zpracována uvnitř buňky.

Transdukce signálu je mimořádně důležitá regulační událost, při které buňka reaguje na změny ve svém extracelulárním prostředí. K tomuto procesu dochází díky transdukci vnějších signálů obsažených v určitých molekulárních poslech přes jeho membránu.

Fosforylace tyrosinu vede k sekvenční aktivaci interakcí protein-protein, což vede ke změně genové exprese nebo ke změně buněčné odpovědi.

Proteiny obsahující domény SH2 jsou zapojeny do regulačních drah souvisejících s esenciálními buněčnými procesy, jako je cytoskeletální přestavba, homeostáza, imunitní reakce a vývoj.

Vývoj

Přítomnost domény SH2 byla hlášena u primitivního jednobuněčného organismu Monosiga brevicollis. Předpokládá se, že se tato doména vyvíjí jako invariantní signalizační jednotka s počátkem fosforylace tyrosinu.

To je spekuloval, že rodové uspořádání domény sloužilo k směrování kinases k jejich substrátům. S rostoucí složitostí v organismech tedy domény SH2 získaly během evoluce nové funkce, jako je alosterická regulace katalytické domény kináz.

Klinické důsledky

X-vázaná lymfoproliferativní látka

Bylo zjištěno, že některé mutované domény SH2 způsobují onemocnění. Mutace v doméně SH2 v SAP způsobují X-vázané lymfoproliferativní onemocnění, které způsobuje vysoké zvýšení citlivosti na určité viry, a tím dochází k nekontrolované proliferaci B buněk.

K proliferaci dochází, protože mutace domén SH2 způsobuje selhání signálních drah mezi B a T buňkami, což vede k virovým infekcím a nekontrolovanému růstu B buněk. Toto onemocnění má vysokou úmrtnost.

X-vázaná agamaglobulinémie

Podobně jsou mutace vzpěry v doméně SH2 Brutonovy proteinové kinázy zodpovědné za stav zvaný agammaglobulinémie.

Tento stav je spojen s chromozomem X, je charakterizován nedostatkem B buněk a dramatickým poklesem koncentrací imunoglobulinu.

Polední syndrom

Konečně mutace v N-terminální oblasti domény SH2 v proteinové tyrosin fosfatáze 2 jsou příčinou Noonanova syndromu.

Tato patologie je charakterizována hlavně srdečními chorobami, krátkou postavou v důsledku pomalejšího růstu a abnormalitami obličeje a kostry. Kromě toho může stav představovat mentální a psychomotorickou retardaci ve čtvrtině studovaných případů.

Reference

1. Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Biochemie. Obrátil jsem se.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Domény SH2: modulátory aktivity nereceptorové tyrosinkinázy. Současný názor na strukturální biologii, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh domény: struktura, mechanismy a aplikace. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Homologie Src - 2 domény: Struktura, mechanismy a objev drog. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). Signalizační proteiny SH2 / SH3. Aktuální názor v genetice a vývoji, 4 (1), 25–30.