ERYTROPOÉZA: FÁZE A JEJICH VLASTNOSTI, REGULACE, STIMULANTY - BIOLOGIE - 2025

Erytropoéza je proces, při kterém se tvoří červené krvinky nebo erytrocyty. Tyto krvinky u lidí mají průměrnou životnost 4 měsíce a nemohou se samy reprodukovat. Z tohoto důvodu musí být vytvořeny nové erytrocyty, které nahradí ty, které umírají nebo jsou ztraceny při krvácení.

U mužů je počet červených krvinek přibližně 54 milionů na mililitr, zatímco u žen je mírně nižší (48 milionů). Denně se ztratí asi 10 milionů erytrocytů, takže je třeba vyměnit podobné množství.

Lidská krev, erytrocyty nebo červené krvinky a dvě bílé krvinky. Převzato a upraveno z: Viascos.

Erytrocyty jsou tvořeny z jaderných erytroblastů přítomných v červené kostní dřeni savců, zatímco u jiných obratlovců jsou produkovány hlavně v ledvinách a slezině.

Když dosáhnou konce svých dnů, fragmentují se; pak je zahrnují buňky zvané makrofágy. Tyto makrofágy jsou přítomny v játrech, červené kostní dřeni a slezině.

Když jsou červené krvinky zničeny, je železo recyklováno a znovu použito, zatímco zbytek hemoglobinu je přeměněn na žlučový pigment zvaný bilirubin.

Erytropoéza je stimulována hormonem zvaným erythropoetin, ale proces je regulován různými faktory, jako je například teplota, tlak kyslíku.

Fáze a jejich vlastnosti

U dospělých organismů se erytropoéza vyskytuje na specializovaných místech v červené kostní dřeni zvané erytroblastické ostrovy. K tvorbě erytrocytů musí dojít několik procesů, od proliferace buněk po zrání červených krvinek, procházející různými fázemi buněčné diferenciace.

Jak buňky procházejí mitotickými děleními, jejich velikost a velikost jejich jádra klesají, stejně jako kondenzace chromatinu a hemoglobinizace. Navíc se vzdálí od oblasti původu.

V konečných stádiích ztratí jádro a jiné organely a vstoupí do oběhu, migrujíc cytoplazmatickými póry endoteliálních buněk.

Někteří autoři dělí celý proces erytropoézy do dvou fází, první z buněčné proliferace a diferenciace; zatímco jiní dělí proces na základě specifických charakteristik buňky v každém stádiu, když jsou pozorováni Wrightovým barvením. Na základě posledně jmenovaných jsou fáze erytropoézy:

Jednotky vytvářející kolonie 1

Jsou to první buňky citlivé na erytropoetin, někteří autoři jim říkají myeloidní progenitory, nebo také BFU-E, pro jeho zkratku v angličtině. Vyznačují se expresí povrchových antigenů, jako je CD34, a také přítomností erytropoetinových receptorů v malém množství.

Buňky vytvářející 2-erytroidní kolonie

Zkráceně anglicky jako CFU-E jsou schopny produkovat malé kolonie erytroblastů. Další charakteristikou těchto buněk je, že množství receptorů erytropoetinu je mnohem vyšší než v jednotkách vytvářejících kolonie.

3-Proerythroblasty

Považováno za první fázi zrání erytrocytů. Vyznačují se velkou velikostí (podle některých autorů 14 až 19 µm, podle ostatních až 25 µm). Jádro je zaoblené a také představuje jádra a hojný chromatin.

Považováno za první fázi zrání erytrocytů. Vyznačují se velkou velikostí (podle některých autorů 14 až 19 µm, podle ostatních až 25 µm). Jádro je velké, zaoblené, s chromatinem uspořádaným ve formě filamentů a 2 nebo 3 jader.

V této fázi začíná příjem plazmatického železa. Mají poločas 20 hodin, aby se dostali přes mitózu do další fáze.

4-basofilní erytroblasty

Také se nazývají normoblasty, jsou menší než jejich předchůdci. Tyto buňky se zbarvují modře vitálním barvením, to znamená, že jsou bazofilní. Jádro je kondenzované, jádra zmizela a mají velké množství ribozomů. V této fázi začíná syntéza hemoglobinu.

Zpočátku se nazývají basofilické erytroblasty typu I a po mitotickém dělení se transformují na typ II, který zůstává basofilem a vykazuje větší syntézu hemoglobinu. Přibližné trvání obou buněk společně je podobné jako u proerythroblastů.

Hemoglobin. Převzato a upraveno z: Zephyris na Wikipedii v anglickém jazyce.

5-polychromatofilní erytroblasty

Jsou tvořeny mitotickým dělením bazofilních erytroblastů typu II a jsou posledními buňkami, které jsou schopny se dělit mitózou. Jejich velikost se pohybuje od 8 do 12 µm a mají zaoblené a kondenzované jádro.

Cytoplazma těchto buněk je obarvena olověnou šedou Wrightovou barvou. Má vysokou koncentraci hemoglobinu a počet ribozomů zůstává vysoký.

6-Orthochromatické erytroblasty

Barva těchto buněk je růžová nebo červená kvůli množství hemoglobinu, které mají. Jeho velikost je o něco menší než velikost jeho prekurzorů (7 až 10 µm) a má malé jádro, které bude vyloučeno exocytózou, když buňky zrají.

7-Reticulocyty

Jsou tvořeny diferenciací ortochromatických erytroblastů, ztrácí organely a naplňují jejich cytoplazmu hemoglobinem. Zůstávají v červené kostní dřeni dva až tři dny, dokud migrují do krve, kde dokončí zrání.

8-erytrocyty

Jsou to zralé formované prvky, konečný produkt erytropoézy a které jsou vytvářeny zráním retikulocytů. Mají bikonkávní tvar kvůli absenci jádra a interakci mezi erytrocytovým cytoskeletem a dvěma proteiny zvanými spektrin a aktin.

Jsou to nejhojnější krvinky, jsou tvořeny z retikulocytů. U savců mají bikonkávní tvar kvůli absenci jádra a interakci mezi cytoskeletem erytrocytů a dvěma proteiny zvanými spektrin a aktin. U ostatních obratlovců jsou zaoblené a zachovávají si jádro.

Proces erytropoézy. Převzato a upraveno z A.mikalauskas na litevském jazyce Wikipedia

Regulace erytropoézy

Přestože erytropoetin stimuluje tvorbu červených krvinek ke zlepšení kyslíkové kapacity krve, existuje několik základních mechanismů pro regulaci této tvorby, včetně:

Tlak kyslíku

Koncentrace kyslíku v krvi reguluje erytropoézu. Když je tato koncentrace velmi nízká v krevním toku do ledvin, je stimulována produkce červených krvinek.

Tato nízká koncentrace O2 tkáně může nastat v důsledku hypoxémie, anémie, renální ischemie nebo v případě, že afinita hemoglobinu k tomuto plynu je vyšší než je obvyklé.

Miescher, v roce 1893, byl první, kdo navrhl vztah mezi tkáňovou hypoxií a erytropoézou. Tato hypoxie však přímo nestimuluje kostní dřeň k produkci červených krvinek, jak navrhl Miescher. Spíše způsobuje, že ledviny produkují hormon erytropoetin.

Produkce erytropoetinu v důsledku hypoxie tkáně je geneticky regulována a receptory, které tuto hypoxii detekují, se nacházejí v ledvinách. Produkce erytropoetinu je také zvýšena v důsledku poklesu parciálního tlaku kyslíku v tkáni po krvácení.

Buňky, které vytvářejí erytropoetin, se nacházejí v ledvinách a játrech. Zvýšení produkce tohoto hormonu během anémie je způsobeno zvýšením počtu buněk, které jej produkují.

Testosteron

Testosteron nepřímo reguluje erytropoézu regulováním hladin železa v krvi. Tento hormon působí přímo na působení cytoplazmatického proteinu zvaného BMP-Smad (kostní morfogenetický protein-Smad pro jeho zkratku v angličtině) v hepatocytech.

V důsledku působení testosteronu je transkripce hepcidinu potlačena. Tento hepcidin zabraňuje průchodu železa z buněk do plazmy z makrofágů, které recyklují železo, což vede k drastickému poklesu železa v krvi.

Dojde-li k hypoferremii, dojde k inhibici erytropoetinu, protože pro produkci erytrocytů nebude existovat železo.

Teplota

Ukázalo se, že teplota má vliv na erythripoiesis. Vystavení velmi nízkým teplotám způsobuje potřebu produkovat teplo v tkaninách.

To vyžaduje zvýšení množství erytrocytů, aby se dodal kyslík do periferních tkání. Není však zcela jasné, jak k tomuto typu regulace dochází.

Parakrinní regulace

Zdá se, že v neuronech centrálního nervového systému vzniká erytropoetin, který se chrání před ischemickým poškozením a apoptózou. Vědci to však zatím nedokázali.

Prostředky stimulující erytropoézu

Činidla stimulující erytropoézu (ESA) jsou činidla odpovědná za stimulaci produkce erytrocytů. Erytropoetin je hormon přirozeně zodpovědný za tento proces, ale existují i ​​syntetické produkty s podobnými vlastnostmi.

Erytropoetin je hormon syntetizovaný hlavně v ledvinách. V časných stádiích vývoje se játra účastní i aktivní produkce erytropoetinu. Jak však vývoj pokračuje, hraje druhé tělo v tomto procesu méně roli.

Erytrocyty začnou dispergovat receptory pro erytropoetin na povrchu membrány. Erytropoetin aktivuje řadu intercelulárních signálních transdukčních kaskád, které zpočátku produkují syntézu hemoglobinu a způsobují, že retikulocyty působí rychleji a uvolňují se do oběhu.

Umělé ESA

Umělé ESA se dělí na generace (první až třetí) v závislosti na datu, kdy byly vytvořeny a uvedeny na trh. Jsou strukturně a funkčně podobné erytropoetinu.

První generace ESA je známá jako epoetin alfa, beta a delta. První dvě jsou produkována rekombinací z živočišných buněk a mají v těle poločas asi 8 hodin. Epoetin delta je syntetizován z lidských buněk.

Darbepoetin alfa je ESA druhé generace, vyráběný z buněk čínského křečka pomocí technologie zvané rekombinantní DNA. Má poločas rozpadu více než trojnásobný než u ESA první generace. Stejně jako u epoetinů někteří vysoce výkonní sportovci používali darbepoetin jako prostředek dopingu.

Continuous Erythropoetin Receptor Activator, nebo CERA pro jeho zkratku v angličtině, je obecný název pro ESA ESA třetí generace. Nepokoušejí se simulovat strukturu a funkci erytropoetinu, ale působí stimulací jeho receptoru, čímž zvyšují jeho účinky.

Jeho poločas je několik týdnů místo hodin, jako u předchozích léků. Používá se komerčně od roku 2008, avšak jeho nedovolené používání při sportovních aktivitách se zjevně datuje dva až tři roky před jeho legální komercializací.

Neúčinná erytropoéza

K neúčinné nebo neúčinné erytropoéze dochází, když jsou vytvořené červené krvinky vadné a obvykle se ničí před nebo krátce po opuštění kostní dřeně.

Neúčinná erytropoéza může být způsobena defekty v syntéze nukleových kyselin, hemové skupiny nebo globinů. Tyto defekty způsobují různé typy anémie.

Poruchy syntézy nukleových kyselin

V tomto případě je nedostatek kyseliny listové a kobalaminu, syntéza DNA je inhibována v jádru buněk promotoru erytrocytů, takže se nemohou mitoticky dělit. Cytoplazma naopak zvyšuje svůj objem (makrocytóza) a vzniká velká buňka zvaná megaloblast.

V těchto případech vzniká řada anemií zvaných megaloblastické anémie, z nichž nejčastější je zhoubná anémie. U tohoto onemocnění nedochází k absorpci vitaminu B12 v tenkém střevě.

Mezi další příčiny megaloblastické anémie patří trávicí choroby, malabsorpce, nedostatek kyseliny listové a kvůli některým lékům.

Mezi příznaky tohoto typu anémie patří abnormální bledost, podrážděnost, ztráta chuti k jídlu, průjem, obtížné chůze nebo svalová slabost. V závislosti na příčině může být léčen vitamínem nebo kyselinou listovou.

Vady v syntéze skupiny hem

Neúčinná erytropoéza způsobená nedostatkem syntézy železa může způsobit dva typy anémie; mikrocytická anémie v důsledku nedostatku železa a sideroblastické anémie.

Mikrocytická anémie je známa jako skupina anémií charakterizovaných malými a bledými červenými krvinkami, mohou mít různý původ, včetně thalassémie a neúčinné erytropoézy.

U sideroblastické anémie jsou hladiny železa a hemosiderinu velmi vysoké. Haemosiderin je žlutý pigment získaný z hemoglobinu a objevuje se, když jsou hladiny kovu vyšší než je obvyklé. Tento typ anémie způsobuje smrt bazofilů v červené kostní dřeni a nedochází k syntéze hemoglobinu.

Anémie z nedostatku železa. Převzato a upraveno: Erhabor Osaro (docent).

Nazývá se sideroblastická anémie, protože erytrocyty se vyvíjejí abnormálně v důsledku hromadění železa ve formě granulí, které dostávají název sideroblastů. Sideroblastická anémie může být vrozená nebo může být sekundární a může mít různé příčiny.

Poruchy syntézy globinů

V tomto případě se vyskytne srpkovitá anémie a beta thalassémie. Anémie srpkovitých buněk je také známá jako srpkovitá anémie. Je produkován genetickou mutací, která vede k substituci kyseliny glutamové za valin během syntézy beta globinu.

Díky této substituci klesá afinita hemoglobinu k kyslíku a atrofie erytrocytů, přičemž místo normálního tvaru bikonkávního disku získává srpkovitý tvar. Pacient s srpkovitou anémií je citlivý na mikroinfarkty a hemolýzu.

Thalassemia je onemocnění způsobené nedostatečným genetickým kódováním a- a P-globinů, které vede k předčasné smrti erytrocytů. Existuje asi stovka různých mutací, které mohou způsobovat thalassemii s různou mírou závažnosti.

Reference

1. Erithropoiesis. Na Wikipedii. Obnoveno z en.wikipedia.org.
2. JP Labbrozzi (2015). Produkce erytrocytů z buněk CD34 ⁺ pupečníkové krve. Disertační práce. Autonomní univerzita v Barceloně. Španělsko.
3. H. Parrales (2018). Fyziologie erytropoézy. Obnoveno z cerebromedico.com.
4. Anémie. Na Wikipedii. Obnoveno z en.wikipedia.org.
5. Činidlo stimulující eritropoézu. Na Wikipedii. Obnoveno z en.wikipedia.org.
6. Neúčinná erithropoéza. Na Wikipedii. Obnoveno z en.wikipedia.org.