ERYTROPOETIN (EPO): VLASTNOSTI, VÝROBA, FUNKCE - BIOLOGIE - 2025

Erytropoetin, haemopoietin nebo EPO je glykoproteinový hormon funkce (cytokiny), odpovědné za regulaci proliferace, diferenciace a přežití progenitorových buněk erytrocytů nebo červených krvinek v kostní dřeni, tj erytropoézu.

Tento protein je jedním z různých růstových faktorů, které kontrolují hematopoetické procesy, kterými se z malé skupiny pluripotentních kmenových buněk tvoří buňky nalezené v krvi: erytrocyty, bílé krvinky a lymfocyty. To znamená buňky myeloidní a lymfoidní linie.

Diagram představující hemopoézu, který zahrnuje proces tvorby erytrocytů nebo erytropoézu, kde erytropoetin působí (Zdroj: OpenStax College prostřednictvím Wikimedia Commons)

Jeho význam spočívá ve funkční důležitosti buněk, které napomáhají množení, diferenciaci a zrání, protože erytrocyty jsou zodpovědné za transport kyslíku z plic do různých tkání těla.

Erytropoetin byl prvním růstovým faktorem, který byl klonován (v roce 1985), a jeho podávání pro úspěšnou léčbu anémie způsobené selháním ledvin je v současné době schváleno americkým úřadem pro potraviny a léčiva (FDA).

Představa, že erytropoéza je řízena humorálním faktorem (rozpustný faktor přítomný v oběhu), navrhl Carnot a Deflandre před více než 100 lety, když se studovaly pozitivní účinky na zvýšení procenta červených krvinek u králíků ošetřených sérem. anemických zvířat.

Teprve v roce 1948 však Bonsdorff a Jalavisto představili termín „erytropoetin“, který popisuje humorální faktor se specifickým dopadem na produkci erytrocytů.

vlastnosti

Erytropoetin je protein z rodiny glykoproteinů. Je stabilní při kyselém pH a má molekulovou hmotnost přibližně 34 kDa.

Má asi 193 aminokyselin, včetně 27-zbytkové hydrofobní N-terminální oblasti, která je odstraněna společným translačním zpracováním; a argininový zbytek v poloze 166, který je také ztracen, takže cirkulující protein má 165 aminokyselin.

V jeho struktuře je vidět tvorba dvou disulfidových můstků mezi cysteinovými zbytky přítomnými v polohách 7-161 a 29-33, které jsou spojeny s jeho činností. Skládá se z více či méně 50% alfa helixů, které se zřejmě účastní tvorby globulární oblasti nebo části.

Má 40% uhlohydrátů, představovaných třemi oligosacharidovými řetězci N-vázanými na různé zbytky kyseliny asparagové (Asp) a O-řetězcem vázaným na serinový zbytek (Ser). Tyto oligosacharidy jsou složeny primárně z fukózy, manózy, N-acetylglukosaminu, galaktózy a kyseliny N-acetyl neuraminové.

Sacharidová oblast EPO plní několik rolí:

- Je nezbytný pro jeho biologickou aktivitu.

- Chrání před degradací nebo poškozením způsobeným kyslíkovými volnými radikály.

- Oligosacharidové řetězce jsou nezbytné pro sekreci zralého proteinu.

U lidí je gen, který kóduje tento protein, umístěn uprostřed dlouhého ramene chromozomu 7, v oblasti q11-q22; nachází se v jedné kopii v oblasti 5,4 kb a má pět exonů a čtyři introny. Homologické studie ukazují, že jeho sekvence sdílí 92% identitu se sekvencí jiných primátů a 80% identitu některých hlodavců.

Výroba

U plodu

Během vývoje plodu se erytropoetin produkuje hlavně v játrech, ale bylo zjištěno, že ve stejném stádiu je také gen, který kóduje tento hormon, hojně exprimován ve střední oblasti ledvinových nefronů.

V dospělosti

Po narození, v tom, co lze považovat za všechna postnatální stádia, se hormon produkuje hlavně v ledvinách. Konkrétně, buňkami kůry a povrchem ledvinových tělísek.

Játra se také podílejí na produkci erytropoetinu v postnatálních stádiích, z nichž se vylučuje více než 20% celkového obsahu cirkulujícího EPO.

Mezi další „extra-renální“ orgány, u nichž byla zjištěna produkce erytropoetinu, patří periferní endoteliální buňky, buňky hladkého svalstva cév a buňky produkující inzulín.

Je známo, že některá střediska sekrece EPO existují v centrálním nervovém systému, včetně hippocampu, kůry, mozkových endotelových buněk a astrocytů.

Regulace produkce erytropoetinu

Produkce erytropoetinu není přímo kontrolována počtem červených krvinek v krvi, ale přísunem kyslíku do tkání. Nedostatek kyslíku v tkáních stimuluje produkci EPO a jeho receptorů v játrech a ledvinách.

Tato aktivace genové exprese zprostředkovaná hypoxií je produktem aktivace dráhy rodiny transkripčních faktorů známých jako hypoxií indukovatelný faktor 1 (HIF-1).

Hypoxie tedy indukuje tvorbu mnoha proteinových komplexů, které plní různé funkce při aktivaci exprese erytropoetinu a které se přímo nebo nepřímo vážou na faktory, které přenášejí aktivační signál na promotor genu EPO a stimulují jeho transkripci..

HIF-1 dráhu také spouštějí jiné stresory, jako je hypoglykémie (nízká hladina cukru v krvi), zvýšení intracelulárního vápníku nebo přítomnost reaktivních kyslíkových forem.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku erytropoetinu je poměrně složitý a závisí hlavně na jeho schopnosti stimulovat různé signální kaskády podílející se na buněčné proliferaci, které zase souvisejí s aktivací dalších faktorů a hormonů.

V lidském těle zdravého dospělého existuje rovnováha mezi produkcí a ničením červených krvinek nebo erytrocytů a EPO se podílí na udržování této rovnováhy nahrazením mizejících erytrocytů.

Když je množství kyslíku dostupného v tkáních velmi nízké, zvyšuje se exprese genu kódujícího erytropoetin v ledvinách a játrech. Podnět může být také dán vysokými nadmořskými výškami, hemolýzou, podmínkami těžké anémie, krvácením nebo dlouhodobým vystavením oxidu uhelnatému.

Tyto podmínky vytvářejí hypoxii, která způsobuje zvýšení sekrece EPO, produkuje větší počet červených krvinek a zvyšuje se také podíl retikulocytů v oběhu, které jsou jednou z progenitorových buněk erytrocytů.

Na koho EPO jedná?

Při erytropoéze se EPO primárně podílí na proliferaci a diferenciaci progenitorových buněk zapojených do linie červených krvinek (erytrocytické progenitory), ale také aktivuje mitózu v proerythroblastech a bazofilních erytroblastech a také urychluje uvolňování retikulocyty kostní dřeně.

První úroveň, ve které protein funguje, je v prevenci programované buněčné smrti (apoptózy) prekurzorových buněk vytvořených v kostní dřeni, čehož dosahuje inhibiční interakcí s faktory zapojenými do tohoto procesu.

Jak to funguje?

Buňky, které reagují na erytropoetin, mají specifický receptor pro erytropoetin známý jako erytropoetinový receptor nebo EpoR. Jakmile protein vytvoří komplex se svým receptorem, signál se přenáší do buňky: směrem k jádru.

Prvním krokem pro přenos signálu je konformační změna, ke které dochází poté, co se protein váže na svůj receptor, který je zároveň vázán na další aktivované molekuly receptoru. Mezi nimi je Janus-tyrosinkináza 2 (Jack-2).

Mezi některé z cest, které jsou aktivovány po proudu, poté, co Jack-2 zprostředkovává fosforylaci tyrosinových zbytků receptoru EpoR, je cesta MAP kinázy a proteinkinázy C, která aktivuje transkripční faktory, které zvyšují exprese specifických genů.

Funkce

Stejně jako mnoho hormonálních faktorů v organismech není erytropoetin omezen na jedinou funkci. To bylo objasněno četnými vyšetřováními.

Kromě toho, že erytropoetin působí jako faktor pro proliferaci a diferenciaci erytrocytů, které jsou nezbytné pro transport plynů krevním oběhem, plní některé další funkce, které nemusí nutně souviset s aktivací buněčné proliferace a diferenciace.

V prevenci úrazů

Studie naznačují, že EPO brání poškození buněk, a ačkoli jeho mechanismy působení nejsou přesně známy, má se za to, že může zabránit apoptotickým procesům způsobeným sníženým nebo chybějícím kyslíkovým napětím, excitační toxicitou a vystavením volným radikálům.

V apoptóze

Jeho účast na prevenci apoptózy byla studována interakcí s určujícími faktory v signálních kaskádách: Janus-tyrosinkináza 2 (Jak2), kaspáza 9, kaspáza 1 a kaspáza 3, glykogen syntázová kináza-3β, aktivační faktor apoptotické proteázy 1 (Apaf-1) a další.

Funkce v jiných systémech

Podílí se na inhibici buněčného zánětu inhibicí některých prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin 6 (IL-6), tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a) a monocytový chemokatický protein 1.

Ve vaskulárním systému bylo prokázáno, že spolupracuje při udržování jeho integrity a při tvorbě nových kapilár ze stávajících cév v oblastech bez vaskulatury (angiogeneze). Kromě toho brání propustnosti hematoencefalické bariéry během zranění.

Předpokládá se, že stimuluje postnatální neovaskularizaci zvýšením mobilizace progenitorových buněk z kostní dřeně do zbytku těla.

Hraje důležitou roli ve vývoji nervových progenitorových buněk aktivací jaderného faktoru KB, který podporuje produkci nervových kmenových buněk.

Ve shodě s jinými cytokiny má EPO „modulační“ roli v řízení proliferačních a diferenciačních cest megakaryocytů a granulocytárních monocytů.

Reference

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Barevný atlas fyziologie (5. vydání). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Erytropoetin: struktura, řízení výroby a funkce. Physiological Reviews, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Molekulární biologie erytropoetinu. Internal Medicine, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Regulace produkce erytropoetinu. J. Physiol. 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologie erytropoetinu. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F. a Zhong, Z. (2005). Nové cesty zkoumání erytropoetinu. JAMA, 293 (1), 1-6.