SFINGOSIN: SYNTÉZA, STRUKTURA, FUNKCE A NEMOCI - BIOLOGIE - 2025

Sfingosin je komplexní aminoalkoholu velký význam, protože je prekurzorem složkou sfingolipidů obecně. Nejvýznamnějšími komplexními fosfolipidy nebo sfingolipidy jsou sfingomyelin a glykosfingolipidy. Plní specifické funkce při zachování struktury membrán nervových buněk, což jim umožňuje plnit jejich funkce.

Všechny sfingolipidy mají společné to, že jsou vytvořeny se stejnou základní látkou, ceramidem, který je tvořen sfingosinem a Acetyl CoA, proto se také nazývá N-acylfingosin.

Chemická struktura sfingosinu

Mezi komplexními fosfolipidy je sfingomyelin jedním z nejdůležitějších a hojných v mozku a nervové tkáni. To je hlavně nalezené jako součást myelin pochvy, která zakrývá nervy.

Zatímco glykosfingolipidy jsou sfingolipidy obsahující glukózu. Mezi nejvýznamnější patří cerebrosidy (galaktocerebroside a glucocerebroside) a gangliosidy. Ty jsou zapojeny do přenosu nervových impulzů, protože tvoří nervové zakončení.

Objevují se také další, jako jsou globosidy a sírany, které jsou součástí plazmatických membrán celého organismu, které jsou důležité jako membránové receptory.

Syntéza

Aminoalkohol sfingosin je syntetizován v endoplazmatickém retikulu. Proces syntézy probíhá následovně:

Aminokyselina serin, jakmile je aktivována vazbou na pyridoxal fosfát v přítomnosti manganových iontů, se váže na palmitoyl-CoA za vzniku 3-ketosphinganinu. Tato reakce uvolňuje CO ₂.

Sfingosin se tvoří po dvou redukčních stupních. První zahrnuje enzym 3-ketosphinganin reduktázu. Tato reakce používá NADPH jako dárce H ⁺ a tvoří dihydrosphingosin.

Ve druhé fázi působí enzym sfinganin reduktáza za účasti flavoproteinu, kde se získává sfingosin.

Na druhé straně lze sfingosin syntetizovat sfingolipidovým katabolismem. Například při hydrolýze sfingomyelinu se vytvoří mastná kyselina, kyselina fosforečná, cholin a sfingosin.

Struktura

Chemický název pro sfingosinaminoalkohol je 2-amino-4-oktadecen-1,3-diol. Chemická struktura může být popsána jako uhlovodíkový řetězec složený z celkem 18 uhlíků, s aminoskupinou a alkoholem.

Funkce

Sfingosin

Za normálních podmínek se sfingosin produkovaný sfingolipidovým katabolismem znovu používá pro obnovu a tvorbu nových sfingolipidů.

Sfingosin se účastní buněčných metabolických regulačních procesů souvisejících s lipidovými signálními cestami, jako extracelulární mediátor, který působí na proteinovou kinázu C, která řídí enzymy zapojené během procesu buněčného růstu a smrti.

Funguje také jako intracelulární druhý posel. Tato látka je schopna zastavit buněčný cyklus a vyvolat tak naprogramovanou buněčnou smrt nebo apoptózu.

Díky této funkci vzbudil zájem vědců o terapii proti rakovině spolu s faktorem a nekrózy nádorů.

Zvýšení degradace sfingomyelinů způsobuje akumulaci sfinganinu a sfingosinu (sfingoidní báze). Tyto látky ve vysokých koncentracích inhibují správné fungování buněčných membrán.

K akumulaci sfingosinu může dojít v případě otravy v důsledku konzumace zrn kontaminovaných fumonisiny, což je typ mykotoxinů produkovaných houbami rodu Fusarium během skladování.

Fumonisin inhibuje enzym ceramid syntetázu, což znamená, že nelze vytvořit ceramid (N-acyl sfingosin).

Na druhé straně také neumožňuje syntézu sfingomyelinu, proto jsou sfingosin spolu s sfinganinem příliš koncentrované, což má nepříznivé účinky.

Derivát sfingosinu (sfingosin-1-fosfát)

Z fosforylace sfingosinu dvěma enzymy (sfingosin kináza 1 a sfingosin kináza 2) se vytvoří jeho derivát zvaný sfingosin 1-fosfát.

Sfingosin-1-fosfát má opačný účinek než jeho prekurzor. Stimuluje buněčný růst (mitogenní) a dokonce zabraňuje apoptotickému působení některých léčiv používaných v terapii proti rakovině, to znamená, že jeho účinek je antiapoptotický.

Tato látka byla nalezena ve vysokých koncentracích v různých maligních procesech a nádorových tkáních. Kromě toho existuje přehnaná exprese receptorů této lipidové látky.

Na druhé straně sfingosin-1-fosfát spolu s ceramid-1-fosfátem působí na regulaci imunitních buněk a váže se na specifické receptory přítomné v uvedených buňkách.

Lymfocyty zvláště představují tento typ receptorů, které jsou přitahovány přítomností sfingosin-1-fosfátu. Tak, že lymfocyty opouštějí lymfatické uzliny, přecházejí do lymfy a později do oběhu.

Poté se koncentrují v místě, kde se sfingolipid syntetizuje, a tak se podílejí na zánětlivých procesech.

Jakmile se lymfocyty váží k látce prostřednictvím svého receptoru a indukují buněčnou odpověď, internalizují receptory, ať už je recyklují nebo zničí.

Tuto akci pozorovali vědci, kteří vyvinuli látky podobné sfingosin-1-fosfátu pro obsazení specifických receptorů, aby stimulovali internalizaci a destrukci receptoru, aniž by způsobili buněčnou aktivaci, a tím snížili imunitní odpověď.

Tento typ látky je zvláště užitečný jako imunosupresivní terapie u autoimunitních onemocnění, jako je roztroušená skleróza.

Nemoci způsobené nedostatkem sfingosinu

Farberova lipogranulomatóza nebo Farberova nemoc

Toto je vzácné autosomálně recesivní dědičné onemocnění, velmi vzácné, s celosvětovým výskytem pouze 80 případů.

Příčinou onemocnění je mutace v genu ASAH1, která kóduje lysozomální enzym kyselinu ceramidázu. Tento enzym má funkci hydrolýzy ceramidu a jeho přeměny na sfingosin a mastné kyseliny.

Nedostatek enzymu způsobuje hromadění ceramidu, což je nedostatek, který se projevuje v prvních měsících života (3 - 6 měsíců). Nemoc se neprojevuje stejným způsobem u všech postižených jedinců, přičemž byly pozorovány mírné, střední a závažné případy.

Mírné případy mají delší délku života a mohou dosáhnout dospívání a dokonce i dospělosti, ale závažná forma je vždy fatální na začátku života.

Mezi nejčastější klinické projevy nemoci patří: těžká chrapot v důsledku postižení hrtanu, který může vést k aphonii v důsledku zánětu hlasivek, dermatitidy, deformací skeletu, bolesti, zánětu, paralýzy, neurologického poškození nebo mentální retardace.

Ve vážných případech se může vyskytnout s hydrops fetalis, hepatosplenomegalií, letargií a granulomatózními infiltracemi v plicích a orgánech retikuloendoteliálního systému, jako je slezina a játra, s velmi krátkou délkou života.

U případů s delší délkou života neexistuje žádná specifická léčba, léčí se pouze symptomy.

Reference

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Spotřeba fumonisinů a poškození lidského zdraví. Veřejné zdraví Mex. 2010; 52 (5): 461 - 467. K dispozici na adrese: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Úloha sfingosinových a ceramid kináz v zánětlivých reakcích. Immunol Lett. 2005; 96 (2): 175-85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Sfingolipidy a rakovina: ceramid a sfingosin-1-fosfát v regulaci buněčné smrti a rezistence na léčiva. Budoucí Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. sfingosin-1-fosfát a jeho S1P1 receptor: regulátory imunitní odpovědi. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. K dispozici v Scielo. Org
5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harperova biochemie. 12 ^th edition, Editorial Modern Manual. DF Mexico.