Phagolysosome je buněčný kompartment, který vyplývá z fúzi fagosomu s lysozomy, v nepřítomnosti autofagii; ačkoli fagozom mohl také fúzovat s endozomem, před fúzí s lysosomem.
Fagozom je kompartment obklopený jedinou membránou, která je tvořena fagocytózou. Nově vytvořený fagosom prochází procesem zvaným maturace, který zahrnuje jeho fúzi s lysosomy. Tento jev vytváří zralý fagolysosom, jehož vnitřek je kyselý a vysoce hydrolytický.
Zdroj: GrahamColm na anglické Wikipedii
Buňky specializované na fagocytózu, jako jsou makrofágy a neutrofily, ničí patogeny, které vstoupily do buňky a vylučují prozánětlivé cytokiny. Tyto příklady zdůrazňují důležitost fagolysosomů.
vlastnosti
Fagolysosomy jsou charakterizovány následujícím:
- Mají kyselé pH (kolem pH 5). Podobně jako u lysozomů a endosomů je pH regulováno komplexem protonové pumpy ATPase-V. Kyselé pH vytváří nehostinné prostředí pro patogeny, upřednostňuje superoxidovou disutaci a je optimálním pH pro hydrolytické enzymy.
Hodnota pH ve fagolysosomech byla stanovena různými metodami. Jedno z nich spočívá v použití barviv, jako je akridinová oranžová, jejichž fluorescence závisí na pH.
- Vysoká hydrolytická aktivita enzymů, které degradují proteiny (katepsiny), lipidy a cukry (beta-galaktosidáza). Například v makrofázích lysozym pomáhá degradovat peptidoglykanový páteř bakterií.
Jeden způsob detekce enzymové aktivity spočívá v označení částic, které budou fagocytovány, se substrátem, který změní jejich fluorescenční vlastnosti po katalýze. Tato metoda se používá k měření kyslíkových volných radikálů (ROS).
- Výbuch superoxidové aktivity. NADPH oxidáza se podílí na tvorbě superoxidových radikálů (O 2 - -), které se superoxiddismutázou přeměňují na peroxid vodíku (H 2 O 2).
Superoxid se také kombinuje s oxidem dusnatým a tvoří peroxynitrit, který má antimikrobiální aktivitu.
Biogeneze
Savčí buňky mají velké množství typů buněk, které provádějí fagocytózu. Tento proces začíná interakcí ligandu na povrchu receptoru. Ligand může být bakterie nebo apoptotické buňky. Receptor navázaný na ligand je internalizován ve formě vezikuly, nazývané fagozom.
Internalizace vyžaduje, kromě jiných událostí, aktivaci kinázy a změnu metabolismu fosfolipidů. Fagosom však ligand nedegraduje. Výskyt lytické aktivity fagosomu závisí na jeho interakci s lysosomy.
Experimentální důkazy ukazují, že nově vytvořené fagosomy, nazývané časné fagosomy, přednostně interagují s endozomy. Fagozomy exprimují signály, které spouštějí a vedou jejich fúzi k elementům endocytární dráhy.
Důkazem toho je, že časné fagosomy obsahují složky plazmatické membrány a typické proteiny endozomů, jako jsou transferinové receptory (TfRs), EEA1, Rab5, Rab 7.
Fúze časných fagosomů s lysomy může být potvrzena jejich proteinovým složením. V tomto případě mají fagolysomy proteiny LAMP a katepsin D.
Regulace zrání fagosomů je složitá a kromě jiných efektorů závisí na guaninových nukleotidových výměnných proteinech (GEF), GTP hydrolyzujících proteinech (GAP).
Funkce
Fagocyty nebo buňky, které provádějí fagocytózu, jsou klasifikovány jako fagocyty s nízkou (neprofesionální), střední (para-profesionální) a vysokou (profesionální) fagocytací. Neutrofily a makrofágy jsou profesionální fagocyty imunitního systému.
Tyto fagocyty jsou zodpovědné za odchyt a ničení apoptotických hostitelských buněk, kontaminujících částic a organismů s patogenním potenciálem.
Neutrofily a makrofágy zabíjejí fagocytované mikroby. Smrt mikrobů se provádí prostřednictvím řady kroků, které jsou následující:
- Aktivace proteolytických enzymů, jako je elastáza. Tento poslední enzym je serinová proteáza, která se podílí na smrti mnoha typů bakterií. Dalším zapojeným proteinem je katepsin G.
- Aktivace systému fagocytární oxidázy, což je multimerní enzym nalezený ve fagolysosomové membráně. Fagocytární oxidáza je indukována a aktivována stimuly, jako jsou signály IFN-gama a TLR. Tento enzym redukuje ROS pomocí NADPH jako substrátu pro donory elektronů.
- Makrofágy produkují oxid dusnatý pomocí indukovatelné syntázy oxidu dusnatého. Tento enzym katalyzuje přeměnu argininu na citrulin a oxid dusnatý, který reaguje se superoxidem za vzniku peroxynitrilu, silného jedu, který ničí mikroby.
Nemoci
Roste zájem o studium genetických chorob souvisejících s defekty ve fagocytóze. Kromě tohoto zájmu byly vzneseny obavy týkající se rezistence vůči antibiotikům u bakterií, které mají způsoby, jak zabránit smrti ve fagocytech.
Proto studium imunitního systému a jeho interakce s patogenními mikroby umožní vývoj nových antimikrobiálních strategií.
Chronické granulomatózní onemocnění
Chronické granulomatózní onemocnění (CGD) je způsobeno imunodeficiencí, která způsobuje, že pacienti často trpí infekcemi způsobenými bakteriemi a houbami. Nejběžnějšími mikroby jsou Staphylococcus aureus a druhy rodů Aspergillus, Klebsiella a Salmonella.
Příznaky
Pacienti s CGD vykazují kromě jiných příznaků zánětlivý stav, který se vyznačuje přítomností granulomů, kolitidou, neinfekční artritidou, osteomyelitidou a peri rektálním přístupem.
Zánět je způsoben nedostatkem autofagické obrany proti mikrobům. V důsledku toho se uvolňuje IL-1 beta a regulace T buněk je špatná.
CGD se vyskytuje v důsledku nedostatku enzymu NADPH oxidázy v leukocytech. NADPH oxidáza má pět složek (gp91, p22, p47, p67 a p40). Nejběžnější mutace je v genu CYBB, který kóduje gp91.
Méně častá mutace se vyskytuje v genu NCF1, který kóduje p47, a nejvzácnější mutace se vyskytuje v genu NCF2, který kóduje p67.
Léčba
Toto onemocnění se obvykle léčí antibiotiky a antimykotiky. Léčba proti gramnegativním bakteriím zahrnuje kombinaci ceftazidimu a karbapenu. Zatímco houby jsou léčeny perorálními triazoly, jako je itrakonazol a posakonazol.
Během období bez infekce se doporučuje používat trimethopin-sulfamethoxazol spolu s antimykotiky, jako je itrakonazol.
Reference
- Abbas, AK, Lichtman, AH a Pillai, S. 2007. Cellular and Molecular Immunology. Saunders Elsevier, USA.
- Kinchen, JK & Ravichandran, KS 2008. Zrání fagosomů: absolvování testu kyselin. Natural Review Molecular Cell Biology, 9: 781–795.
- Klionsky, DJ, Eskelinen, EL, Deretic, V. 2014. Autofagosomy, fagosomy, autolysosomy, fagolysosomy, autofagolysosomy… Počkejte, jsem zmatený. Autophagy, 10: 549–551.
- Roos, D. 2016. Chronická granulomatózní choroba. British Medical Bulletin, 118: 53–66.
- Russell, D., Glennie, S., Mwandumba, H., Heyderman, R. 2009. Makrofág pochoduje na svém fagozomu: dynamické testy fagosomové funkce. Natural Review Immunology, 9: 594–600.
Vieira, OV, Botelho, RJ Grinstein, S. 2002. Fagosomové zrání: půvabné stárnutí. Biochemestry Journal, 366: 689-704.