PROSTAGLANDINY: STRUKTURA, SYNTÉZA, FUNKCE, INHIBITORY - BIOLOGIE - 2025

Tyto prostaglandiny jsou hormon - podobně jako výroba látky a místním účinkem, extrémně krátké životnosti, složené z nenasycených mastných kyselin a kyslíku, s širokou škálu silnými fyziologickými účinky. Jsou produkovány většinou eukaryot a téměř všemi orgány a typy buněk.

Prostaglandiny (zkráceně PG) vděčí za své jméno skutečnosti, že byly poprvé izolovány z ovčí prostaty. Jsou členy rodiny esenciálních mastných kyselin zvaných eikosanoidy, což zmiňuje jejich charakteristiku, že mají 20 uhlíků (řecký kořen „eikosi“, použitý k vytvoření tohoto termínu, znamená dvacet).

Zdroj: Calvero.

Přes jejich multifunkčnost mají všechny prostaglandiny stejnou základní molekulární strukturu. Jsou odvozeny od kyseliny arachidonové, která je zase odvozena od fosfolipidů v buněčných membránách.

V případě potřeby jsou uvolňovány, použity a degradovány na neaktivní sloučeniny, vše bez migrace z tkání, kde jsou syntetizovány.

Prostaglandiny se liší od hormonů tím, že: 1) nejsou produkovány specializovanými žlázami; a 2) neskladovat a nepřenášet se daleko od místa syntézy. Tento poslední fakt je způsoben tím, že se během několika sekund degradují. Někdy se však nazývají autocoidy nebo tkáňové hormony.

Dějiny

V roce 1930 R. Kurzrok a CC Lieb hlásili, že endometrium lidské dělohy se rytmicky stahovalo a uvolňovalo, když bylo vystaveno spermatu. V roce 1935 US von Euler uvedl, že tento typ kontrakce byl způsoben působením dosud neznámého typu nenasyceného lipidu, který nazval prostaglandin.

V roce 1957 S. Bergström a J. Sjövall poprvé uvedli syntézu kyseliny arachidonové a izolaci prostagandinu ve své krystalické formě (PGF _2a). V roce 1960 tito autoři uvedli, že vyčistili druhý prostaglandin (PGE ₂).

V letech 1962 a 1966, týmy S. Bergström (ve spolupráci s B. Samuelsson) a DA van Dorp uvedlo, že dosáhlo syntézy PGE ₂ z kyseliny arachidonové a po objasněny krystalové struktury PGF _2a a PGE ₂.

Tyto objevy umožnily syntézu prostaglandinů v dostatečném množství pro provedení farmakologických studií. V roce 1971 JR Vane uvedl, že aspirin a nesteroidní protizánětlivá činidla inhibují syntézu prostaglandinů.

Za výzkum prostaglandinů v roce 1970 S. von Euler a v roce 1982 S. Bergström, B. Samuelsson a R. Vane obdrželi Nobelovu cenu za medicínu a fyziologii.

Struktura

Prostaglandiny jsou odvozeny od hypotetického lipidu, nazývaného kyselina prostanová, s 20 atomy uhlíku, z nichž ty, které jsou číslovány od 8 do 12, tvoří cyklopentanový kruh, a ty, které jsou od 1 do 7 a od 12 do 20, tvoří příslušné řetězce paralelní (nazývané R1 a R2), které začínají uvedeným kruhem.

Existuje 16 nebo více prostaglandinů, většinou označených zkratkou PG, ke které je přidáno třetí písmeno (A - I), které označuje substituenty cyklopentanového kruhu, a index složený z čísla, které označuje množství vazeb zdvojnásobí se v R1 a R2 a někdy také pomocí symbolu označujícího další strukturální detaily.

Substituenty na cyklopentanovém kruhu mohou být například: A = a, p-nenasycené ketony (PGA); E = p-hydroxyketony (PGE); F = 1,3-dioly (PGF). PGA - PGI jsou primární skupiny prostaglandinů.

V případě PGF ₂, iniciály ukazují, že se jedná o skupinu F prostaglandinu se dvěma dvojnými vazbami v R1 a R2. V případě PGF _a, a znamená, že OH skupina uhlíku 9 je na stejné straně cyklopentanového kruhu jako R1, zatímco v případě PGF _p, β znamená opak.

Syntéza

Syntéza prostaglandinů se zvyšuje v reakci na podněty, které narušují buněčné membrány, jako jsou chemické dráždivé látky, infekce nebo mechanické trauma. Tento proces spouštějí zánětlivé mediátory, jako jsou cytokiny a komplement.

Hydrolýza podle fosfolipázy ₂ příčiny fosfolipidy v buněčné membráně, přeměnit na kyselinu arachidonovou, prekurzor většiny eikosanoidů. Katalýza od cyklooxygenázy (COX enzymů), nazývaný také prostaglandin H-synthetasy, konvertuje kyselinu arachidonovou na PGH ₂.

Lidské buňky produkují dvě isoformy cyklooxygenáz, COX-1 a COX-2. Tito sdílejí 60% homologii na úrovni aminokyselin a jsou podobní v trojrozměrné struktuře, jsou však kódováni geny z různých chromozomů.

COX-1 a COX-2 katalyzuje dva reakční kroky: 1) tvorba cyklopentanového kruhu a přidání dvou O ₂ molekul, za vzniku PGG ₂; 2) konverze hydroperoxidu skupiny na OH skupinu, za vzniku PGH ₂. Působením jiných enzymů, PGH ₂ je transformován do ostatních prostaglandinů.

Přes katalýzu stejných reakčních kroků rozdíly v umístění buněk, expresi, regulaci a požadavcích na substrát mezi COX-1 a COX-2 určují, že každý zahajuje syntézu strukturně a funkčně odlišných prostaglandinů.

Funkce

Protože spektrum jejich účinků a fyziologických účinků je velmi široké, je obtížné sestavit vyčerpávající a podrobný seznam funkcí prostaglandinů.

Obecně lze tyto funkce klasifikovat na základě dvou zapojených enzymů COX (v poslední době byla zvýšena existence třetího enzymu COX).

COX-1 podporuje permanentní syntézu prostaglandinů nezbytnou pro každodenní homeostázi těla, která moduluje krevní oběh, kontrakci a relaxaci svalů trávicího a dýchacího systému, teplotu, proliferaci žaludeční a střevní sliznice, funkce destiček a antitrombogeneze.

COX-2 podporuje přechodnou syntézu prostaglandinů nezbytnou pro případné fyziologické procesy nebo pro hojení nemocí nebo traumatických poškození, které modulují zánět, horečku, bolest, zjizvení, přizpůsobení se stresu ledvin, depozici trabekulární kosti, ovulace, placentace, kontrakce dělohy a porod.

Přijímače

Aby mohly prostaglandiny plnit svou širokou škálu funkcí, musí se vázat na specifické receptory (povrchové proteiny, na které se vážou) na cílových buňkách. Způsob působení prostaglandinů je možná méně závislý na jejich molekulární struktuře než na těchto receptorech.

Ve všech tkáních těla jsou receptory prostaglandinu. Přestože tyto receptory mají společné strukturální vlastnosti, vykazují specificitu pro primární skupiny prostaglandinů.

Například, PGE ₂ se váže na receptory DP, EP _1, EP ₂, EP _3, a EP ₄; PGI _{2 se} váže na IP přijímač; PGF _{2 alfa} váže na receptor FP; TXA _{2 se} váže na TP receptor.

Prostaglandiny a tyto receptory pracují ve spojení se skupinou regulačních molekul nazývaných G proteiny, které jsou schopné vysílat signály přes buněčné membrány, což se nazývá transdukce.

Prostřednictvím složitého molekulárního mechanismu působí G proteiny jako přepínače, které lze zapnout nebo vypnout.

Zánět

Čtyři klasické příznaky zánětu jsou otoky, zarudnutí, vysoká teplota a bolest. Zánět je reakce imunitního systému na mechanické trauma, chemické látky, popáleniny, infekce a různé patologie. Je to adaptace, která normálně umožňuje tkáním léčit a obnovit fyziologickou rovnováhu.

Přetrvávající zánět se může podílet na vývoji poškození tkáně a orgánů, artritidy, rakoviny a autoimunitních, kardiovaskulárních a neurodegenerativních onemocnění. Tři prostaglandiny, konkrétně PGE ₂, PGI ₂ a PGD ₂, hrají zásadní roli ve vývoji a trvání zánětu.

PGE ₂ je nejhojnější a funkčně rozmanitý prostaglandin. Je to velmi zajímavé, protože se podílí na čtyřech klasických symptomech zánětu.

Způsobuje otoky, zarudnutí a zvýšenou teplotu zvýšením arteriální dilatace a vaskulární permeability. Vyvolává bolest, protože působí přímo na nervový systém.

PGI ₂ je silný vazodilatátor velmi důležitý v regulaci srdeční homeostázy. Je to nejhojnější prostaglandin v synoviální tekutině artritických kloubů. PGD ₂ je přítomen jak v nervovém systému, tak v periferních tkáních. Oba prostaglandiny způsobují akutní otoky a bolesti.

Inhibitory

Kyselina acetylsalicylová (AAC) nebo aspirin byla na trhu od roku 1899 německou farmaceutickou společností Bayer. V roce 1971 bylo zjištěno, že aspirin působí inhibicí syntézy prostaglandinů.

AAC tvoří acetylací kovalentní vazbu s aktivním místem cyklooxygenázových enzymů (COX-1, COX-2). Tato reakce je nevratná a vytváří neaktivní komplex AAC-COX. V tomto případě musí buňky produkovat nové molekuly COX, aby se obnovila produkce prostaglandinů.

Inhibice produkce prostaglandinů snižuje zánět a bolest, kterou způsobují. Ovlivněny jsou však i další důležité funkce.

Prostaglandiny modulují regeneraci žaludeční sliznice, která chrání žaludek před vlastními kyselinami a enzymy. Ztráta integrity této sliznice může způsobit výskyt vředů.

Kromě AAC působí mnoho dalších nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) inhibicí syntézy prostaglandinů inaktivací enzymů COX.

Několik NSAID (některé ze svých obchodních jmen v závorce) v běžném používání jsou: paracetamol nebo paracetamol (Tylenol ^®), diklofenak (Voltaren ^®), etodolac (Lodine ^®), ibuprofen (Motrin ^®), indomethacin (Indocin ^®), ketoprofen (Orudis ^®), meloxikam (Movimex ^®), naproxen (Naprosyn ^®), piroxicam (Feldene ^®).

Související nemoci

Poruchy produkce a působení prostaglandinů se podílejí na reprodukčních problémech, zánětlivých procesech, kardiovaskulárních onemocněních a rakovině.

Prostaglandiny jsou velmi důležité v: 1) kontrakci a zánětu hladkého svalstva, které ovlivňují menstruační cyklus a porodu; 2) imunitní odpověď, která ovlivňuje implantaci vajíčka a udržování těhotenství; 3) cévní tonus, který ovlivňuje krevní tlak během těhotenství.

Reprodukční problémy způsobené selháním regulace prostaglandinů zahrnují dysmenoreu, endometriózu, menorágii, neplodnost, potrat a těhotenskou hypertenzi.

Prostaglandiny kontrolují zánětlivé procesy v těle a kontrakci průdušek. Pokud zánět trvá déle než obvykle, může se vyvinout revmatoidní artritida, uveitida (zánět oka) a různá alergická onemocnění, včetně astmatu.

Prostaglandiny kontrolují kardiovaskulární homeostázi a aktivitu cévních buněk. Pokud je aktivita prostaglandinů vadná, mohou nastat infarkty, trombóza, trombofilie, abnormální krvácení, ateroskleróza a onemocnění periferních cév.

Prostaglandiny mají imunosupresivní účinky a mohou aktivovat karcinogeny, což podporuje rozvoj rakoviny. Nadměrná exprese enzymu COX-2 může urychlit progresi nádoru.

Klinické použití

Prostaglandiny propukly na klinickou scénu v roce 1990. Jsou nezbytné pro léčbu glaukomu díky jejich silné schopnosti snižovat nitrooční tlak.

Prostacyklin (PGF ₂) je nejúčinnějším inhibitorem agregace destiček, který existuje. Také rozkládá agregace destiček, které jsou již přítomny v oběhovém systému. Prostacyklin je prospěšný při léčbě pacientů s plicní hypertenzí.

K vyvolání porodu se používají syntetické PGE ₁ a PGE ₂. PGE _{1 se} také používá k udržení ductus arteriosus otevřeného v dětském vrozeném srdečním onemocnění.

Léčba exogenními prostaglandiny může pomoci v případech, kdy je endogenní produkce prostaglandinů nedostatečná.

Příklady prostaglandinů

PGE ₂ je prostaglandin přítomný ve větší škále tkání, a proto má velmi rozmanité funkce. Podílí se na reakci na bolest, vazodilataci (chrání před ischemií) a bronchokonstrikci, žaludeční ochraně (moduluje vylučování kyseliny a krevního toku ze žaludku), produkci hlenu a horečky.

V endometrii se koncentrace PGE ₂ zvyšuje v luteální fázi menstruačního cyklu a dosahuje maxima během menstruace, což naznačuje, že tento prostaglandin má důležitou roli v plodnosti žen.

PGD ₂ je přítomen v centrálním nervovém systému a periferních tkáních. Má homeostatickou a zánětlivou kapacitu. Podílí se na kontrole spánku a vnímání bolesti. Podílí se na Alzheimerově chorobě a astmatu.

PGF _{2 a} je přítomen v hladkém svalstvu průdušek, krevních cév a dělohy. Podílí se na bronchokonstrikci a cévním tonusu. To může způsobit potraty.

Tromboxany ₂ a B ₂ (TxA ₂, TXB ₂) jsou prostaglandiny přítomné v krevních destičkách. Prostacyklin (PGF ₂) je prostaglandin přítomný v arteriálním endotelu.

TxA ₂ a TxB ₂ jsou vazokonstriktory, které podporují agregaci destiček. PGF ₂ je opačný. Homeostáza oběhového systému závisí na interakci mezi těmito prostaglandiny.

Reference

1. Curry, SL 2005. Nesteroidní protizánětlivé léky: přehled. Journal of American Animal Hospital Association, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID: Učení nových triků ze starých drog. European Journal of Immunology, 45, 679 - 686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Principy farmakologie: patofyziologický základ lékové terapie. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandiny a kardiovaskulární systém: přehled a aktualizace. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandiny, leukotrieny a další eikosanoidy - od biogeneze po klinickou aplikaci. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandiny ve zdraví a nemoci: přehled. Semináře artritidy a revmatismu, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandiny a příbuzné látky. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandiny a zánět. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie, DOI: 10,1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandiny a jejich typy. PharmaTutor, 2; 31–37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Základy biochemie - život na molekulární úrovni. Wiley, Hoboken.