- Struktura
- Druhy muskarinových receptorů a jejich funkce
- - M1 přijímače
- - přijímače M2
- Srdeční automatismus
- Muskarinická akce M2
- - přijímače M3
- - přijímače M4 a M5
- Antagonisté
- Reference
Tyto muskarinové receptory jsou molekuly, které zprostředkovávají účinky acetylcholinu (ACh), a jsou umístěny v postsynaptické membráně synapsí ve které je neurotransmiter se uvolní; jeho jméno pochází z jeho citlivosti na muskarinový alkaloid produkovaný houbou Amanita muscaria.
V centrálním nervovém systému existuje několik neuronálních sestav, jejichž axony uvolňují acetylcholin. Některé z nich končí v samotném mozku, zatímco většina tvoří motorické dráhy kosterního svalu nebo efektorové dráhy autonomního nervového systému pro žlázy a srdeční a hladké svaly.
Neuroreceptor acetylcholin během synapse a její příslušné receptory v postsynaptické membráně (Zdroj: uživatel: Pancrat přes Wikimedia Commons)
Acetylcholin uvolňovaný v neuromuskulárních spojeních kosterního svalu aktivuje cholinergní receptory nazývané nikotinové receptory, díky jejich citlivosti na alkaloid nikotin, a které se také nacházejí v gangliových synapsích autonomního nervového systému (ANS).
Postgangliové neurony parasympatického dělení tohoto systému vykonávají své funkce uvolňováním acetylcholinu, který působí na muskarinové cholinergní receptory umístěné na membránách efektorových buněk, a indukují v nich elektrické modifikace v důsledku změn propustnosti v jejich iontových kanálech.
Chemická struktura neurotransmiteru acetylcholinu (Zdroj: NEUROtiker přes Wikimedia Commons)
Struktura
Muskarinové receptory patří do rodiny metabotropních receptorů, což je termín, který označuje ty receptory, které nejsou řádně iontovými kanály, ale spíše proteinové struktury, které, když jsou aktivovány, spouštějí intracelulární metabolické procesy, které modifikují aktivitu pravých kanálů.
Tento termín se používá k jejich odlišení od ionotropních receptorů, což jsou pravé iontové kanály, které se otevírají nebo uzavírají přímým působením neurotransmiteru, jak je tomu v případě nikotinových receptorů již zmíněných v neuromuskulárních destičkách kosterního svalu.
V rámci metabotropních receptorů jsou muskarinové receptory zařazeny do skupiny známé jako receptory spřažené s G-proteiny, protože v závislosti na jejich typu je jejich působení zprostředkováno některými variantami uvedeného proteinu, jako je Gi, inhibitor adenylcyklázy, a Gq nebo G11, které aktivovat fosfolipázu C (PLC).
Muskarinové receptory jsou dlouhé integrální membránové proteiny; Mají sedm transmembránových segmentů složených z alfa helixů, které postupně procházejí membránovou lipidovou dvojvrstvou. Na cytoplazmatické straně se sdružují s odpovídajícím G proteinem, který transdukuje interakci ligand-receptor.
Druhy muskarinových receptorů a jejich funkce
Bylo identifikováno nejméně 5 typů muskarinových receptorů, které jsou označeny písmenem M, za kterým následuje číslo, konkrétně: M1, M2, M3, M4 a M5.
Receptory M1, M3 a M5 tvoří rodinu M1 a jsou charakterizovány jejich asociací s proteiny Gq nebo G11, zatímco receptory M2 a M4 jsou z rodiny M2 a jsou spojeny s proteinem Gi.
- M1 přijímače
Nacházejí se hlavně v centrálním nervovém systému, v exokrinních žlázách a v gangliích autonomního nervového systému. Jsou vázány na protein Gq, který aktivuje enzym fosfolipázu C, který přeměňuje fosfatidyl inositol (PIP2) na inositol trifosfát (IP3), který uvolňuje intracelulární Ca ++, a diacylglycerol (DAG), který aktivuje protein kinázu C.
- přijímače M2
Nacházejí se hlavně v srdci, hlavně v buňkách sinoatriálního uzlu, na které působí tak, že snižují jejich výbojovou frekvenci, jak je popsáno níže.
Srdeční automatismus
Receptory M2 byly studovány ve větší hloubce na úrovni sinoatriálního (SA) uzlu srdce, což je místo, kde se normálně projevuje automatika, která periodicky vytváří rytmické excitace odpovědné za srdeční mechanickou aktivitu.
Buňky sinoatriálního uzlu po každém akčním potenciálu (AP), které spouštějí srdeční systolu (kontrakce), repolarizují a vracejí se na úroveň asi -70 mV. Napětí však nezůstává na této hodnotě, ale prochází progresivní depolarizací na prahovou úroveň, která vyvolává nový akční potenciál.
Tato progresivní depolarizace je způsobena spontánními změnami iontových proudů (I), které zahrnují: snížení výstupu K + (IK1), výskyt vstupního proudu Na + (If) a pak vstup Ca ++ (ICaT), dokud dosáhne prahu a je spuštěn další proud Ca ++ (ICaL), zodpovědný za akční potenciál.
Pokud je výstup K + (IK1) velmi nízký a vstupní proudy Na + (If) a Ca ++ (ICaT) jsou vysoké, dochází k depolarizaci rychleji, akční potenciál a kontrakce nastávají dříve a frekvence srdeční frekvence je vyšší. Naproti tomu modifikace v těchto proudech snižují frekvenci.
Metabotropní změny vyvolané norepinefrinem (sympatický) a acetylcholinem (parasympatický) mohou tyto proudy změnit. CAMP přímo aktivuje If kanály, protein kináza A (PKA) fosforyluje a aktivuje Ca ++ kanály ICaT a beta skupina Gi proteinu aktivuje výstup K +.
Muskarinická akce M2
Když se acetylcholin uvolněný postganglionickými zakončeními srdečních vagálních (parasympatických) vláken váže na muskarinové receptory M2 buněk sinoatriálního uzlu, αi podjednotka Gi proteinu změní svůj HDP na GTP a oddělí se, čímž se uvolní blok. βγ.
Ai podjednotka inhibuje adenyl cyklázu a snižuje produkci cAMP, což snižuje aktivitu kanálů If a PKA. Tato poslední skutečnost snižuje fosforylaci a aktivitu kanálů Ca ++ pro ICaT; výsledkem je snížení depolarizace proudů.
Skupina tvořená P y podjednotkami Gi proteinu aktivuje vnější K + proud (IKACh), který má tendenci působit proti vstupům Na + a Ca ++ a snižuje rychlost depolarizace.
Celkovým výsledkem je snížení spontánního depolarizačního sklonu a snížení srdeční frekvence.
- přijímače M3
Schéma muskarinových receptorů M3 (Zdroj: Takuma-sa via Wikimedia Commons)
Najdete je v hladkém svalstvu (zažívací systém, močový měchýř, krevní cévy, průdušky), v některých exokrinních žlázách a v centrálním nervovém systému.
Jsou také vázány na Gq protein a na plicní úrovni mohou způsobit bronchokonstrikci, zatímco působí na cévní endotel, uvolňují oxid dusnatý (NO) a způsobují vazodilataci.
- přijímače M4 a M5
Tyto receptory jsou méně charakterizované a studované než ty předchozí. Byla zaznamenána jeho přítomnost v centrálním nervovém systému a v některých periferních tkáních, ale jeho funkce nejsou jasně stanoveny.
Antagonisté
Univerzálním antagonistou těchto receptorů je atropin, alkaloid extrahovaný z rostliny Atropa belladonna, který se na ně váže s vysokou afinitou, což představuje kritérium pro jejich odlišení od nikotinových receptorů, které jsou necitlivé na tuto molekulu.
Existuje velké množství dalších antagonistických látek, které se vážou na různé typy muskarinových receptorů s různou afinitou. Kombinace různých hodnot afinity pro některé z nich posloužila přesně pro zařazení těchto receptorů do jedné nebo druhé z popsaných kategorií.
Částečný seznam dalších antagonistů by zahrnoval: pirenzepin, metokramin, 4-DAMP, himbazin, AF-DX 384, tripitramin, darifenacin, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 a MT7; toxiny, které jsou obsaženy v jedech zelených a černých mambů.
Například receptory M1 mají vysokou citlivost na pirenzepin; M2s tryptraminem, metoktraminem a himbazinem; M3 s 4-DAMP; M4 úzce souvisí s toxinem MT3 a také s himbacinem; M5 jsou velmi podobné M3, ale vzhledem k nim jsou méně spojeny AQ RA 741.
Reference
- Ganong WF: Neurotransmitery a neuromodulátory, v: Review of Medical Physiology, 25. vydání. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
- González JC: Úloha muskarinových receptorů v modulaci GABAergického přenosu v hippocampu. Paměť pro získání titulu doktora. Autonomní univerzita v Madridu. 2013.
- Guyton AC, Hall JE: Rytmická excitace srdce, v: Učebnice lékařské fyziologie, 13. vydání; AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
- Piper HM: Herzerregung, v: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. vydání; RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
- Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, v: Physiologie, 6. vydání; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulace synaptického přenosu: Druzí poslové, In: Principles of Neural Science, 5. vydání; E Kandel a kol. (Eds). New York, McGraw-Hill, 2013.