- Struktura
- Na úrovni genů
- Na úrovni bílkovin
- Mechanismus účinku
- Křižovatka přijímačů typu I.
- Receptory typu II
- Funkce
- Inhibitory
- Nefarmakologické "přírodní" inhibitory
- Reference
Tumor nekrotizující faktor (TNF), také známý jako kachektin, je protein produkován přirozeně v fagocytů nebo makrofágy lidského těla a jiných savců. Je to velmi důležitý cytokin, který se podílí jak na normálních fyziologických procesech, tak na různých patologických procesech těla.
Její objev se datuje před více než 100 lety, kdy W. Coley použil surové bakteriální extrakty k léčbě nádorů u různých pacientů a zjistil, že tyto extrakty mají schopnost vyvolat nekrózu těchto nádorů a současně vyvolat systémovou zánětlivou reakci u pacientů.
Faktor nekrózy myších nádorů alfa (Zdroj: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) přes Wikimedia Commons)
Hlavní „prozánětlivý“ stimulátor aktivovaný bakteriálními extrakty používanými Coleyem byl identifikován v roce 1975, kdy bylo prokázáno, že proteinový faktor v séru léčených pacientů způsobil lýzu tumoru, z níž název identifikuje tuto skupinu proteiny (TNF-a).
Přibližně o 10 let později, v roce 1984, byl izolován a charakterizován gen pro "faktor nekrózy nádorů" a ke stejnému datu byl izolován a purifikován další podobný protein v T lymfocytech, který byl nazýván "T alfa lymfotoxin" (TLα), který byl později přejmenován na TNF-P faktor.
V současné době bylo definováno mnoho proteinů podobných původně popsanému TNF, které tvoří rodinu TNF proteinů (typ faktoru nekrózy nádorů) a které zahrnují proteiny TNF-a, TNF-ß, ligand CD40 (CD40L)), Fas ligand (FasL) a mnoho dalších.
Struktura
Na úrovni genů
Gen kódující protein TNF-a se nachází na chromozomu 6 (chromozom 17 u hlodavců) a gen, který kóduje protein TNF-ß, předchází v obou případech předchozímu (člověk i hlodavce). Tyto dva geny se nacházejí v jediné kopii a mají velikost přibližně 3 kb.
Vzhledem k tomu, že sekvence odpovídající promotorové oblasti genu TNF-a má několik vazebných míst pro transkripční faktor známý jako „jaderný faktor kappa B“ (NF-KB), mnozí autoři se domnívají, že jeho exprese závisí na tomto faktor.
Na druhé straně promotorová oblast genu TNF-p má vazebnou sekvenci pro jiný protein známý jako "skupina s vysokou mobilitou 1" (HMG-1).
Na úrovni bílkovin
Byly popsány dvě formy faktoru nekrózy nádorů alfa, jedna, která je vázána na membránu (mTNF-a), a druhá, která je vždy rozpustná (sTNF-a). Na druhé straně faktor nádorové nekrózy beta existuje pouze v rozpustné formě (sTNF-β).
U lidí sestává membránová forma TNF-a z polypeptidu o více než 150 aminokyselinových zbytcích, které jsou spojeny s „vedoucí“ sekvencí 76 dalších aminokyselin. Má zjevnou molekulovou hmotnost asi 26 kDa.
K translokaci tohoto proteinu směrem k membráně dochází během jeho syntézy a tato forma je „přeměněna“ na rozpustnou formu (17 kDa) enzymem známým jako „enzym konvertující TNF-a“, který je schopen transformovat mTNF-a na sTNF. -α.
Mechanismus účinku
Proteiny patřící do skupiny faktoru nádorové nekrózy (TNF) vykonávají své funkce hlavně díky asociaci se specifickými receptory v buňkách lidského těla a jiných zvířat.
Na plazmatických membránách většiny buněk v těle existují dva typy receptorů pro proteiny TNF, s výjimkou erytrocytů: receptory typu I (TNFR-55) a receptory typu II (TNFR-75).
Oba typy receptorů sdílejí strukturální homologii s ohledem na extracelulární vazebné místo pro proteiny TNF a také se na ně vážou s ekvivalentní afinitou. Liší se tedy v intracelulárních signálních drahách, které se aktivují, jakmile nastane proces vazby ligand-receptor.
Buněčná smrt nebo přežití zprostředkované proteiny TNF. Apoptická cesta je zobrazena na levé straně grafu a cesta „přežití“ na pravé straně (Zdroj: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) přes Wikimedia Commons)
Interakce ligand-receptor TNF s jakýmkoli z jeho receptorů podporuje vazbu tří receptorů na rozpustný trimér TNF-a (trimerizace receptoru) a tato interakce vyvolává buněčné odpovědi, i když je obsazeno pouze 10% receptorů..
Křižovatka přijímačů typu I.
Vazba ligandu-receptoru s receptory typu I slouží jako "náborová platforma" pro další signální proteiny do cytosolických domén receptorů (vnitřní část). Mezi těmito proteiny je první, který „dorazí“, protein TRADD nebo protein s doménou smrti asociovanou s receptorem TNFR-1 (protein smrti domény asociované s TNFR-1).
Signalizační dráha TNFR1. Čárkované šedé čáry představují více kroků.
Následně jsou přijati další tři mediátoři: protein 1 interagující s receptorem (RIP1), protein smrti asociovaný s Fas (FADD) a faktor 2 asociovaný s receptorem TNF (TRAF2, faktor 2 související s receptorem TNF).
Receptory typu II
Když se TNF váže na receptory typu II, vede to k přímému náboru proteinu TRAF2, což zase přijímá protein TRAF1. Tyto proteiny aktivují proteinové dráhy MAPK (mitogenem aktivovaná proteinová kináza), které jsou velmi důležité z hlediska intracelulární signalizace v eukaryotech.
Mnoho signálních drah, které jsou aktivovány po navázání faktorů TNF na jejich receptory, souvisí také s aktivací specifických transkripčních faktorů, které spouštějí běžné odpovědi, které byly popsány jako biologické "účinky" proteinů TNF..
Funkce
Protein TNF-a je produkován hlavně makrofágy imunitního systému, zatímco protein TNF-ß je produkován T lymfocyty, Ukázalo se však, že tyto faktory produkují i jiné buňky v těle, i když v menší míře.
Faktor nádorové nekrózy byl široce studován pro jeho důsledky v normálních fyziologických procesech, jakož i v akutních a chronických zánětlivých patologických procesech, v autoimunitních onemocněních a v zánětlivých procesech souvisejících s různými typy rakoviny.
Tyto proteiny jsou spojeny s rychlým úbytkem hmotnosti u pacientů s akutními bakteriálními infekcemi, rakovinou a septickým „šokem“.
Pro faktor nekrózy nádorů byly popsány tři různé biologické aktivity:
- cytotoxicita proti nádorovým buňkám
- potlačení lipoproteinové lipázy adipocytů (LPL) a
- snížení klidového potenciálu membrány myocytů (svalových buněk).
Membránová forma TNF-a podporuje cytotoxicitu a podílí se na parakrinních aktivitách TNF v určitých tkáních.
Když je vnímán podnět, jako je bakteriální endotoxin, je tato forma proteolyticky štěpena na kratší polypeptid (17 kDa), který může nekovalentně asociovat se třemi dalšími stejnými polypeptidy a vytvořit zvonovitý trimér, který odpovídá kratší formě. aktivní TNF v séru a dalších tělesných tekutinách.
Mezi jejich biologické funkce mohou také proteiny TNF přispívat k aktivaci a migraci lymfocytů a leukocytů a také k podpoře buněčné proliferace, diferenciace a apoptózy.
Inhibitory
Mnoho ošetřujících lékařů předepisuje inhibitory proteinu TNF pacientům s autoimunitními chorobami (anti-TNF terapie). Mezi tyto látky patří: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab a certolizumab pegol.
Nejběžnější formou použití jsou subkutánní injekce do stehen nebo břicha a praktikuje se dokonce přímá žilní infuze. Přestože některé z těchto látek mohou určitým pacientům pomoci, s jejich užíváním jsou spojeny některé nežádoucí účinky, včetně zvýšeného rizika nakažení infekcemi, jako je tuberkulóza nebo jiné plísňové infekce.
Nefarmakologické "přírodní" inhibitory
Některé "řezané" fragmenty membránových receptorů TNF proteinů (typ I a typ II) byly také známy jako proteiny vázající se na TNF (TNF-BP, proteiny vázající faktor nekrotizující tumor) byly detekovány v moči pacienti trpící rakovinou, AIDS nebo sepse.
V některých případech tyto fragmenty inhibují nebo neutralizují aktivitu TNF proteinů, protože brání interakci ligand-receptor.
U některých rostlinných produktů získaných z kurkumy a granátového jablka byly zjištěny jiné „přírodní“ inhibitory proteinů TNF, přestože se o tom stále ještě pracuje.
Reference
- Baud, V., & Karin, M. (2001). Transdukce signálu faktorem nekrózy nádorů a jeho příbuznými. Trends in buněčná biologie, 11 (9), 372-377.
- Chu, WM (2013). Faktor nekrózy faktoru. Rakovinová písmena, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD, a Ivashkiv, LB (2016). Biologie TNF, patogenní mechanismy a nové terapeutické strategie. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Inhibitory nádorových nekrotických faktorů - stav znalostí. Archivy lékařské vědy: AMS, 10 (6), 1175.
- Tracey, MD, KJ, a Cerami, Ph. D, A. (1994). Faktor nádorové nekrózy: pleiotropní cytokin a terapeutický cíl. Každoroční přehled medicíny, 45 (1), 491-503.
- Wu, H. a Hymowitz, SG (2010). Struktura a funkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) na povrchu buněk. V Příručce buněčné signalizace (str. 265-275). Academic Press.