Pepsinogen je zymogen pepsinu, hlavní hydrolytické enzymy odpovědné za provádění trávení proteinů v savčím žaludku. Zymogeny nebo proenzymy jsou neaktivní prekurzory enzymů, to znamená, že nejsou schopné katalyzovat reakce prováděné jejich aktivními formami.
Jeho aktivace závisí na změnách v trojrozměrné struktuře proteinu, které vedou k vytvoření funkčního aktivního místa. Tyto změny se ve většině případů časově shodují s proteolytickým rozpadem segmentu proteinu.
Trojrozměrná struktura pepsinu, katalyticky aktivní forma pepsinogenu. Jawahar Swaminathan a zaměstnanci MSD v Evropském institutu bioinformatiky z Wikimedia Commons
Proto musí pepsinogen podstoupit strukturální změny, aby získal požadovanou peptidázovou aktivitu a podporoval trávení proteinů v žaludku po požití potravy.
Struktura
Pepsinogen je protein o 371 aminokyselinách, který patří do velké rodiny aspartátových proteináz, vyznačující se tím, že ve svém aktivním centru má zbytky kyseliny asparagové.
Jeho kvartérní struktura byla poprvé stanovena pro protein exprimovaný u prasat rentgenovou krystalografickou technikou.Výsledek byl podobný tomu, který vykazoval zralá nebo aktivní forma proteinu, pepsin.
Jediným zjištěným rozdílem je tedy přítomnost peptidu s 44 aminokyselinami v pepsinogenu, který se složí nad rozštěpem aktivního místa. V této poloze brání interakci této proteázy s proteiny, které mají být degradovány.
Tento peptid, který bude štěpen za vzniku aktivního enzymu, je umístěn na aminovém terminálním konci proteinu.
Protože to funguje pouze jako zátka, neschopnost pepsinogenu degradovat proteiny není způsobena strukturálními deformacemi aktivního centra. Naopak v obou formách enzymu zůstává stejná konformace.
V tomto smyslu je třeba poznamenat, že krystalová struktura pepsinogenu představuje přibližný model struktury jiných zymogenů patřících do velké rodiny aspartátových proteináz.
Funkce
Na počátku života je pepsin (aktivní forma pepsinogenu) důležitý pro trávení mléka. Jeho funkcí je následně rozkládat potravinové proteiny na jejich složky (aminokyseliny), aby se usnadnila jejich snadná absorpce.
Syntéza a sekrece
Pepsinogen je syntetizován hlavními buňkami a základními buňkami žaludeční sliznice. Následně je uložen v sekrečních vezikulách, které zůstávají v cytoplazmě těchto buněk, dokud není vyžadováno jejich uvolnění.
Sekrece tohoto zymogenu je tedy regulovaný proces. Jeho uvolňování z vezikul, které jsou přítomny v cytosolu exocytózou, vyžaduje hormonální a nervové stimuly. Zvýšené hladiny žaludečních enzymů sekretin a gastrin, jakož i acetylcholin, cholecystokinin, epidermální růstový faktor a oxid dusnatý stimulují jejich syntézu a sekreci.
Kromě toho experimenty prováděné s buňkami AtT20, buněčnou linií běžně používanou při studiu sekrečních drah u savců, ukázaly, že zvýšení cyklického AMP je také schopné indukovat uvedenou sekreci.
Kromě normální sekrece žaludku bylo v krvi i moči detekováno relativně nízké množství pepsinogenu, proto se nazývá uropepsinogen.
Původ uropepsinogenu, stejně jako role, kterou může hrát v obou lokalitách, zůstává stále neurčen. Zdá se však, že jeho nepřítomnost u pacientů, jejichž žaludek byl zcela odstraněn, je také jeho původem.
Typy
Doposud byly popsány dva hlavní typy pepsinogenu: pepsinogen I a pepsinogen II. Oba typy nevykazují rozdíly v jejich katalytické aktivitě a jsou také aktivovány proteolytickou hydrolýzou závislou na kyselině chlorovodíkové.
Pepsinogen I je syntetizován a vylučován jak hlavními buňkami, tak i základními buňkami žaludeční sliznice. Proto se jeho sekrece snižuje u pacientů s chronickou atrofickou gastritidou, což je onemocnění žaludku charakterizované úplným vymizením žaludečních žláz.
Na rozdíl od posledně jmenovaného je pepsinogen II (PGII) syntetizován prakticky všemi buňkami, které jsou součástí žaludeční sliznice, ale výrazněji buňkami antrální sliznice a buňkami, které tvoří Brünnerovy žlázy přítomné v dvanáctníku..
U pacientů s chronickou atrofickou gastritidou tento typ pepsinogenu kompenzuje pokles sekrece pepsinogenu I.
Existence těchto dvou typů pepsinogenu, které se liší pouze vylučováním různými buňkami, se může jevit jako nadbytečná. Může však jít o evoluční adaptaci, která zajistí syntézu pepsinu, kdykoli to bude nutné.
Aktivace
Pepsinogen získává katalytickou aktivitu, když je transformován na pepsin, produkt eliminace peptidu 44 aminokyselin přítomných v dutině aktivního místa.
Jeho optimální fungování závisí na nízkých hodnotách pH v rozmezí 1,5 až 2. Za fyziologických podmínek jsou tyto hodnoty udržovány sekrecí kyseliny chlorovodíkové v intracelulárních kanálech.
K trávení kyselin na úrovni žaludku nedochází u všech zvířat, jejichž příkladem je hmyz, kterému chybí pepsinogen. Avšak obratlovci, kteří mají žaludek, mají peptickou aktivitu.
Pepsinogen, který je uložen ve sekrečních vezikulách hlavních buněk, se v případě potřeby uvolňuje do žaludečního kanálu. Jakmile se dostane do lumenu žaludku, je převeden na pepsin z kyselého prostředí a je aktivován více molekulami pepsinogenu.
Působením vnitřních nervových vláken a vnější vaginální stimulace je stimulována produkce pepsinogenu, jakož i produkce HC1, gastrinu a histaminu. Na druhé straně histamin a gastrin stimulují parietální buňky k vylučování HC1.
Pepsin, stejně jako všechny endopeptidázy, působí na specifické vazby mezi aminokyselinami v proteinech a vytváří menší peptidy.
Jinými slovy; hydrolyzuje vnitřní peptidové vazby proteinu. Jeho účinek je nejúčinnější na peptidové vazby blízké aromatickým aminokyselinám (fenylalanin, tyrosin). Na rozdíl od svého mateřského zymogenu způsobují adaptivní změny pepsinu při hodnotách pH vyšších než 6 nevratné snížení katalytické aktivity.
Reference
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. Modifikace N-terminálu zvyšuje stabilitu pepsinu v neutrálním pH. Biochemie. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Porovnání primárních struktur kyselých proteáz a jejich zymogenů. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Učebnice lékařské fyziologie. (11. ed.). USA: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Principy vnitřního lékařství. (16. vydání). Mexiko: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Těžká atrofická gastritida s infekcí Helicobacter pylori a rakovinou žaludku. Rakovina žaludku. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, fúzovaný M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. Závislost kinetických parametrů pepsinu, Rhizopuspepsinu a jejich mutantů vodíkových vazeb na aktivním místě na pH. J Biol chem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Sekrece kyseliny a reorganizace membrány v jedné žaludeční parietální buňce v primární kultuře. Biologická buňka. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Vývoj žaludeční sekreční funkce. Fetální a novorozená fyziologie (páté vydání). Svazek 1, str. 881-888.
- Schubert ML. Žaludeční sekrece. Current Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Molekulární a krystalové struktury monoklinického prasečího pepsinu byly rafinovány při rozlišení 1,8 Á. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. Epidemiologie nízkých hladin pepsinogenu A v séru a mezinárodní souvislost s mírou rakoviny žaludku. Gastroenterologie. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fyziologie sekrece žaludeční kyseliny. N Engl J Med 1998; 319: 1707.