DYSTROFIN: CHARAKTERISTIKA, STRUKTURA A FUNKCE - BIOLOGIE - 2025

Dystrofin je protein tyčinkovité nebo tyč spojená s buněčnou membránou kosterní, hladké a srdečního svalu, nervové buňky také prezentovat a jiné orgány lidského těla.

Má funkce podobné funkcím jiných cytoskeletálních proteinů a předpokládá se, že pracuje primárně na stabilitě membrány svalových vláken a vazbě extracelulární bazální membrány na intracelulární cytoskelet.

Molekulární struktura dystrofinu (Zdroj: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; autor vizualizace: Uživatel: Astrojan přes Wikimedia Commons)

Je kódován na chromozomu X, v jednom z největších genů popsaných pro člověka, z nichž některé mutace jsou zapojeny do patologií spojených s pohlavními chromozomy, jako je DMD (Duchenne muscular dystrophy).

Tato patologie je druhou nejčastější dědičnou poruchou na světě. Postihuje jednoho z každých 3500 mužů a je patrné mezi 3 a 5 lety, protože zrychlené plýtvání svalů, které může zkrátit životnost na ne více než 20 let.

Gen dystrofinu byl izolován poprvé v roce 1986 a byl charakterizován pomocí pozičního klonování, což představovalo velký pokrok pro tehdejší molekulární genetiku.

vlastnosti

Dystrofin je vysoce rozmanitý protein, který je spojen s plazmatickou membránou svalových buněk (sarkolemma) as jinými buňkami v různých tělesných systémech.

Její rozmanitost je způsobena procesy, které souvisejí s regulací exprese genu, který jej kóduje, což je jeden z největších genů popsaných pro lidské bytosti. Je tomu tak proto, že má více než 2,5 milionu párů bází, což představuje asi 0,1% genomu.

Tento gen je převážně exprimován v buňkách kosterních a srdečních svalů a také v mozku, i když v mnohem menší míře. Skládá se z přibližně 99% intronů a kódující oblast je představována pouze 86 exony.

Rozeznávají se tři různé izoformy tohoto proteinu, které pocházejí z translace messengerů, které jsou transkribovány ze tří různých promotorů: jeden, který se nachází pouze v kortikálních a hippocampálních neuronech, další v Purkinjových buňkách (také v mozku) a poslední ve svalových buňkách (kosterní a srdeční).

Struktura

Protože gen dystrofinu může být "čten" z různých interních promotorů, existují různé izoformy tohoto proteinu, které jsou samozřejmě různé velikosti. Na základě toho je níže popsána struktura „úplných“ a „krátkých“ izoforem.

Izoformy „celé“ nebo „úplné“

„Celými“ izoformami dystrofinu jsou tyčinkovité proteiny, které mají čtyři esenciální domény (N-terminální, centrální doména, cysteinová doména a C-terminální doména), které společně váží něco přes 420 kDa a jsou zhruba 3 685 aminokyselinových zbytků.

N-terminální doména je podobná a-aktininu (protein vázající aktin) a může být mezi 232 a 240 aminokyselinami, v závislosti na isoformě. Jádro nebo tyčová doména je složena z 25 spekterních trojitých spirálních repetic a má asi 3000 aminokyselinových zbytků.

C-terminální oblast centrální domény, která je tvořena doménou bohatou na cysteinové repetice, má asi 280 zbytků a je velmi podobná motivu vázajícímu vápník přítomným v proteinech, jako je kalmodulin, a-aktinin a p -spectrine. C-terminální doména proteinu je tvořena 420 aminokyselinami.

„Krátké“ izoformy

Protože gen dystrofinu má alespoň čtyři interní promotory, mohou existovat proteiny s různou délkou, které se od sebe liší v důsledku absence kterékoli z jejich domén.

Každý z interních promotorů má jedinečný první exon, který se dělí na exony 30, 45, 56 a 63 a vytváří produkty 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) a 71 kDa (Dp71)), které jsou vyjádřeny v různých oblastech těla.

Dp260 je exprimován v sítnici a koexistuje s „plnými“ formami mozku a svalů. Dp140 se nachází v mozku, sítnici a ledvinách, zatímco Dp116 se nachází pouze v dospělých periferních nervech a Dp71 se nachází ve většině nesvalových tkání.

Funkce

Podle různých autorů má dystrofin různé funkce, které nejen naznačují jeho účast jako proteinu cytoskeletu.

Stabilita membrány

Hlavní funkcí dystrofinu, jako molekuly spojené s membránou nervových a svalových buněk, je interakce s nejméně šesti různými integrálními membránovými proteiny, s nimiž se váže za vzniku komplexů dystrofin-glykoprotein.

Tvorba tohoto komplexu vytváří „můstek“ přes membránu svalových buněk nebo sarkolemmu a „pružně“ spojuje bazální laminu extracelulární matrice s vnitřním cytoskeletem.

Komplex dystrofin-glykoprotein funguje při stabilizaci membrány a při ochraně svalových vláken před nekrózou nebo poškozením způsobeným kontrakcí indukovanou po dlouhou dobu, což bylo prokázáno reverzní genetikou.

Tato „stabilizace“ je často považována za analogickou tomu, co podobný protein známý jako spektrin poskytuje buňkám, jako jsou červené krvinky cirkulující v krvi, když procházejí úzkými kapilárami.

Převod signálu

Dystrofin nebo proteinový komplex, který se tvoří s glykoproteiny v membráně, má nejen strukturální funkce, ale také bylo zdůrazněno, že může mít některé funkce v buněčné signalizaci a komunikaci.

Jeho umístění naznačuje, že se může podílet na přenosu napětí z aktinových filamentů ve sarkomech svalových vláken přes plazmatickou membránu do extracelulární matrice, protože to je s těmito filamenty a extracelulárním prostorem fyzicky spojeno.

Důkaz dalších funkcí v signální transdukci se objevil z některých studií provedených s mutanty pro gen dystrofinu, ve kterých jsou pozorovány defekty v signálních kaskádách, které mají co do činění s programovanou buněčnou smrtí nebo buněčnou obranou.

Reference

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Strukturální a funkční rozmanitost dystrofinu. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Dudek, RW (1950). Histologie vysokého výnosu (2. vydání). Philadelphia, Pensylvánie: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Dystrofin a membránová kostra. Current Opinion in Cell Biology, 5, 85–87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Dystrofin: Proteinový produkt Duchennovy svalové dystrofie. Cell, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monako, A., & Kunkel, L. (1988). Kompletní sekvenční cytoskeletal dystrofinového proteinu ve tvaru prutu předpovídá a. Cell, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ, a Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Více než jen součet jeho částí. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Dystrofin a proteiny související s dystrofinem: a Přehled studií proteinů a RNA. Neuromusc. Nepořádek, 3 (1), 5-21.
8. Muntoni, F., Torelli, S. a Ferlini, A. (2003). Dystrofin a mutace: jeden gen, několik proteinů, mnohočetné fenotypy. The Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Mechanická funkce dystrofinu ve svalových buňkách. Journal of Celí Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM a Kunkell, LM (1996). Dystrofin a jeho lsoformy. Brain Pathology, 6, 25–35.